US Pharm. 2009;34(1):24-29.

levottomat jalat-oireyhtymä (RLS) on yleinen keskushermoston sensorimotorinen häiriö. Sille on ominaista vastustamaton halu tai tarve liikuttaa raajoja, jotka ilmenevät epämiellyttävien raajatuntemusten seurauksena. Vaikka RLS alkaa yleensä jaloista, se voi levitä muihin kehon osiin, kuten käsivarsiin tai ylävartaloon. RLS: stä kärsivät kuvailevat häiriötä usein siksi, että se tuntuu jalkojen sisällä virtaavalta vedeltä, ”luissa olevilta ötököiltä” tai jaloissa sähköltä. Nämä oireet voivat olla läsnä koko päivän, mutta yleensä pahenevat aikana toimettomuus ja illalla. RLS: stä kärsivien ihmisten on yleensä liikuteltava raajojaan epämukavien tuntemusten täydelliseen tai osittaiseen lievittämiseen. Öisin RLS: ään liittyy usein ajoittaisia raajaliikkeitä (PLMs), jotka voivat aiheuttaa uniongelmia ja vaikeuttaa myös istumista esimerkiksi istumalla mukavasti autossa tai lentokoneessa pitkiä aikoja.

RLS: n syy on edelleen epäselvä, mutta tutkimusten mukaan raudan puutteesta johtuva aivojen heikentynyt dopamiiniaktiivisuus voi aiheuttaa RLS: ää ihmisillä, joilla on geneettinen alttius. RLS voidaan luokitella primaariseksi tai sekundaariseksi jonkin muun sairauden, kuten loppuvaiheen munuaissairauden tai raskauden vuoksi. Dopamiiniagonistit kuten ropirinoli ja pramipeksoli ovat RLS: n ensilinjan hoitoa, johon liittyy päivittäisiä oireita. Vaihtoehtoisia hoitoja on saatavilla tulenkestäviä tapauksia tai pysyviä oireita. Tässä artikkelissa tarkastellaan RLS: n esiintyvyyttä, etiologiaa ja diagnoosia sekä käytettävissä olevia hoitoja.

esiintyvyys

epidemiologisten tutkimusten mukaan 7, 2-11% Euroopan ja Pohjois-Amerikan väestöstä kärsii jonkinlaisesta RLS: stä.1,2 yksistään Yhdysvalloissa RLS: n uskotaan vaikuttavan yli 10 miljoonaan aikuiseen ja arviolta 1,5 miljoonaan lapseen ja nuoreen, ja niiden esiintyvyys on samaa luokkaa poikien ja tyttöjen välillä.1, 3 naiset ovat noin kaksi kertaa niin alttiita RLS: lle kuin miehet (9% vs. 5, 4%).1,2 RLS on yleisempi vanhemmilla aikuisilla, mutta 79 ikävuoden jälkeen sen esiintyvyys yleensä vähenee.1 kliinisesti merkitseviä RLS-tapauksia on 2, 7-3%: lla väestöstä.1,2 huolimatta sen suuresta esiintyvyydestä, tämä oireyhtymä on edelleen alidiagnosoitu ja huolestuttava monille potilaille.

etiologia

RLS: n etiologiaa ei täysin tunneta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että se ei ole rakenteellinen neurodegeneratiivinen ongelma, vaan siihen liittyy dopamiinijärjestelmä, raudan homeostaasi tai genetiikka. Seuraavassa keskustelussa tiivistyy nykyinen ajatus kustakin näistä kolmesta mahdollisesta syystä.

dopamiinijärjestelmä: yritykset osoittaa, että dopamiinijärjestelmä on epänormaali RLS-potilailla, eivät ole tuottaneet lopullisia tuloksia. Neuroimaging-tutkimusten tulokset viittaavat pikemminkin dopamiinin toimintahäiriöön kuin vajaatoimintaan.4 dopamiinin osallistumista RLS: ään tukee dopamiiniagonistien kliininen vaste primaarisen RLS: n hoidossa.5, 6 dopamiiniagonistien tarkkaa vaikutusmekanismia RLS-oireiden lievittämisessä ei tunneta.

Rautahomeostaasi: ruumiinavaustutkimus osoitti, että RLS-potilaiden substantia nigran rautavarastot olivat pienentyneet.7 Näin ollen yksi mahdollinen syy RLS: ään saattaa olla aivojen kyvyttömyys ylläpitää normaalia rautapitoisuutta. Rauta on myös kofaktori dopamiinin tuotannossa. Toinen tutkimus osoitti mahdollisen yhteyden heikentyneen raudan homeostaasin ja dopamiinin toimintahäiriön välillä.8 lisätutkimuksia tarvitaan raudan roolin määrittämiseksi RLS: ssä.

genetiikka: kliiniset kokemukset ovat osoittaneet voimakkaan familiaalisen yhteyden RLS: ssä. Tähän mennessä on raportoitu useista lokuksista, mutta tautia aiheuttavaa geeniä ei ole vielä tunnistettu.9,10 on yleisesti hyväksytty, että RLS seuraa autosomaalisesti dominoivaa periytymistapaa, joka edellyttää vain yhden sairastuneen vanhemman siirtävän ominaisuuden jälkeläisille. Tarvitaan lisää genetiikan tutkimuksia RLS-potilaiden genotyypin selvittämiseksi.

diagnoosi

RLS: n diagnoosi perustuu täysin potilaan haastatteluihin ja oirehistoriaan. International Restless Legs Syndrome Study Group (Irlssg) vahvisti diagnostiset kriteerit vuonna 1995 ja ne tarkistettiin vuonna 2003.11,12 ne on jaettu olennaisiin, tukeviin ja niihin liittyviin kriteereihin (taulukko 1). Kaikkien neljän olennaisen kriteerin on oltava mukana RLS: n diagnosoimiseksi. Tukevat kliiniset ominaisuudet auttavat diagnoosin monimutkaisempia tapauksia. Niihin liittyvät ominaisuudet ovat läsnä suurimmassa osassa RLS-tapauksia, ja ne voivat edelleen ohjata kliinikoita diagnosoinnissa.

primaariset RLS: t

primaariset RLS: t on todettu oireilevan salakavalammin kuin sekundaariset RLS: t. Se on yleisempää Alle 40-vuotiailla. Nämä potilaat ovat myös todennäköisemmin muita perheenjäseniä, joilla on häiriö. Kriittinen vaihe hoidettaessa potilaita, joilla on primaarinen levottomat jalat-oireyhtymä, on määrittää oireiden esiintymistiheys ja vakavuus. Eräs hoitoalgoritmi jakaa primaariset RLS: t kolmeen luokkaan oireiden vaikeusasteen mukaan13:

ajoittainen RLS vaatii oireiden satunnaista hoitoa, mutta se ei ole niin vakava, että se edellyttäisi päivittäistä lääkityshoitoa. Jaksottaisesta RLS: stä kärsivillä on lievempiä oireita ja niitä on helpompi hoitaa. Nondrug-hoito on yleensä ensisijainen ensilinjan lähestymistapa.

päivittäiselle RLS: lle on ominaista jatkuvat oireet, jotka on hoidettava päivittäisellä lääkityksellä. Lääkehoito on hoito valinta.

Refraktäärinen RLS on päivittäinen RLS, johon ei saada hoitovastetta vähintään yhdellä ensilinjan lääkkeellä tavanomaisella annoksella. Vähintään yhden seuraavista kriteereistä on täytyttävä: kyvyttömyys saavuttaa riittävä lääkitysvaste; epätyydyttävä vaste ajan mittaan suositellun lääkkeen annoksen suurentamisesta huolimatta; sietämättömät haittavaikutukset; ja oireiden paheneminen lisälääkitysannoksista huolimatta.

sekundaarinen RLS

sekundaarinen RLS liittyy äkillisempään puhkeamiseen, ja se ilmenee tyypillisesti jonkin muun tilan, kuten raudanpuutoksen, ESRD: n tai raskauden yhteydessä tai sen seurauksena. Sekundaarisen RLS: n oireet eivät ole erotettavissa primaarisen RLS: n oireista, mutta hoito kohdistuu perussairauteen.

primaarisen RLS: n

Nonfarmakologinen hoito

lievässä RLS: ssä on kokeiltava ensin ei -armakologisia lähestymistapoja. Kaikissa muissa tapauksissa nondrug-hoitoa voidaan käyttää lääkehoidon lisäksi sensorimotoristen oireiden ja unihäiriöiden lievittämiseen. Nonfarmakologinen hoito sisältää kehittää hyviä nukkumistottumuksia, kuten ottaa säännöllinen unirytmi; varmistaa hiljainen, pimeä ympäristö makuuhuoneessa; ja välttää RLS laukaisee (televisio, kofeiini, nikotiini, alkoholi) lähellä nukkumaanmenoa.13 lievää tai kohtalaista henkistä toimintaa (Videopelit, palapelit) ja fyysistä toimintaa (kotityöt, liikunta) suositellaan silloin, kun potilaat ovat alttiimpia oireilemaan, kuten illalla ja toimettomina tai levossa. Istumatyötä, kuten lentokonelentoja, pitkiä automatkoja ja elokuvia, suositellaan aamuksi, jolloin RLS-oireet yleensä laantuvat voimakkuudeltaan.

farmakologinen hoito

RLS: n farmakologinen hoito on oireenmukaista. Se ei paranna häiriötä, mutta se hallitsee sen huolestuttavia ilmenemismuotoja. RLS: n hoitoon käytettäviä farmakologisia aineita ovat levodopa (L-dopa), dopamiiniagonistit, gabapentiini, opioidit ja bentsodiatsepiinit.

l-Dopa: l-Dopa on dopamiinin esiaste. Se valmistetaan yhdessä dekarboksylaasin estäjän karbidopan (Sinemet) kanssa, joka estää l-dopan perifeerisen plasman hajoamisen. Karbidopa auttaa vähentämään tarvittavan l-dopan määrää 75%. Kun L-dopa ylittää veri-aivoesteen, se muuttuu dopamiiniksi. Parkinsonin taudin hoidossa karbidopa / L-dopa-hoito aloitetaan yleensä annoksella 25 mg / 100 mg kolme kertaa vuorokaudessa.; ajoittaisissa levottomat jalat-oireyhtymissä l-dopan ja karbidopan yhdistelmää on käytetty pienempinä annoksina tarpeen mukaan, koska se vaikuttaa välittömästi eikä titrausta tarvita.L-dopan pitkävaikutteista lääkemuotoa, jolla on pidempi puoliintumisaika, on tutkittu vaihtoehtoisen käytön varalta potilailla, jotka usein heräävät oireisiin yöllä välittömästi vapautuvan lääkemuodon lyhyen vaikutuksen vuoksi.14 tällä hetkellä ei ole yhden yhteisön l-dopa tuotteita Yhdysvaltain markkinoilla.

RLS-potilailla l-dopa aiheuttaa tyypillisiä dopaminergisiä haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua, uneliaisuutta, heitehuimausta, hypotensiota ja päänsärkyä. Haitallisin sivuvaikutus, augmentation, estää sen käytön päivittäisissä RLS.15 augmentaatioon liittyy RLS-oireiden paheneminen aikaisemmin päivällä illalla otetun lääkeannoksen jälkeen, oireiden vakavuuden lisääntyminen ja oireiden leviäminen muihin kehon osiin, kuten käsivarsiin tai ylävartaloon.

dopamiiniagonistit: dopamiiniagonistit ovat ensisijaista hoitoa päivittäisiin levottomat jalat-oireyhtymiin.Nonergot-agonisteja, kuten ropinirolia ja pramipeksolia, pidetään parempina kuin torajyvä-agonisteja, kuten pergolidia ja kabergoliinia, koska niiden sivuvaikutusprofiilit ovat suotuisammat. Pergolidi ja kabergoliini, joiden on osoitettu lisäävän riskiä sydänläpän regurgitaatio, tällä hetkellä ei ole saatavilla Yhdysvalloissa, koska tämä haitallinen haittavaikutus.

ropiniroli (Requip) oli ensimmäinen lääke, jonka FDA hyväksyi (vuonna 2005) keskivaikean tai vaikean primaarisen RLS: n hoitoon. Se on täydellinen luontainen nonergoliiniagonisti dopamiinin D2-ja D3-reseptorin alatyypeille. Kolmessa laajassa kliinisessä tutkimuksessa on osoitettu ROPINIROLIN teho ja siedettävyys RLS: n hoidossa.5, 17, 18 kaikissa kolmessa tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan ropinirolia tai lumelääkettä joustavalla annostitrauksella 0, 25-4 mg/vrk sietokyvyn mukaan kerran vuorokaudessa yhdestä kolmeen tuntia ennen nukkumaanmenoa. Tulokset arvioitiin International RLS Rating Scale(irls)-primaaritulosmittarilla ja Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) – asteikolla. IRLS koostuu 10 osiosta, joissa arvioidaan aistien ja motoristen oireiden vakavuutta, unihäiriöitä, vaikutusta päivittäiseen elämään ja mielialaan, jotka liittyvät RLS: ään. IRLS: n perusteella kaikissa kolmessa tutkimuksessa havaittiin, että ropiniroli vähensi tehokkaasti RLS: n ydinoireita-kuten oireiden vakavuutta ja yleisyyttä sekä uniongelmia-ja lisäsi tehokkaasti yleistä hyvinvointia. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat pahoinvointi ja päänsärky, jotka ovat tyypillisiä dopamiiniagonisteille. Augmentaatiota ei arvioitu muodollisesti näissä tutkimuksissa, eikä taudin augmentaatiota koskevia raportteja dokumentoitu.

pramipeksoli (Mirapex), jonka FDA hyväksyi vuonna 2006 keskivaikean tai vaikean päivittäisen RLS: n hoitoon, on toinen täysi nonergoliini D2-ja D3-reseptoriagonisti. Pramipeksolin tehoa on arvioitu useissa kliinisissä tutkimuksissa.6, 19, 20 kaikki potilaat saivat pramipeksolia (0, 125 mg-0, 75 mg) tarpeen mukaan ja siedettynä tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa kaksi-kolme tuntia ennen nukkumaanmenoa. Kaikissa tutkimuksissa tehon arvioinnissa käytettiin kahta tulosmittaria: IRLS ja CGI-I. Parannusta havaittiin sekä subjektiivisissa että objektiivisissa RLS-mittauksissa. Yleisesti raportoituja haittavaikutuksia olivat pahoinvointi, päänsärky ja väsymys. Augmentaatiota ei arvioitu muodollisesti, vaikka joitakin dokumentoituja raportteja augmentaatiosta pramipeksolilla tehdyissä retrospektiivisissä tutkimuksissa esiintyikin.21, 22

muut hoidot: gabapentiini, bentsodiatsepiinit ja opioidit ovat hyödyllisiä toisen linjan lääkkeitä, jotka ovat sopivia vaihtoehtoisia hoitomuotoja RLS-tapauksiin, joihin liittyy erityisiä oireita, kuten jatkuvaa unihäiriötä tai kivuliaita tuntemuksia raajoissa.

useimmat RLS: ää koskevat tutkimukset ovat kohdistuneet epilepsialääkkeeseen gabapentiiniin (Neurontin), jonka on osoitettu olevan hyödyllinen RLS: n ja perifeerisen neuropatian hoidossa.23,24 gabapentiini, gamma-aminovoihapon rakenteellinen analogi, toimii vähentämällä RLS: n subjektiivisia oireita.23 koska gabapentiini voi aiheuttaa uneliaisuutta, sitä voidaan kokeilla RLS: n liitännäisaineena, johon liittyy pysyviä uniongelmia.24 lisätutkimuksia tarvitaan kroonisen gabapentiinimonoterapian pitkäaikaisvaikutusten tutkimiseksi.

suhteellisen vähän on julkaistu tutkimuksia bentsodiatsepiinien käytöstä RLS: ään. Kliinisissä tutkimuksissa on tutkittu vain klonatsepaamia ja alpratsolaamia. Rauhoittavien ominaisuuksiensa vuoksi näitä kahta ainetta on käytetty lähinnä unen aikaansaamiseen. Pieni tutkimus klonatsepaami osoitti, että lääke oli tehokas yöllinen RLS koska sen kyky aiheuttaa ja ylläpitää unta; se ei kuitenkaan vähentänyt PLMs unen aikana.25 Päiväväsymyksen ja kognitiivisten häiriöiden raportoitiin olleen yhteydessä lääkkeen pitempään vaikutukseen. Kaiken kaikkiaan bentsodiatsepiineja pidetään RLS: n kakkosvaihtoehtona, johon liittyy merkittävää unettomuutta.

ei tiedetä, miten opioidianalgeetit vaikuttavat RLS: ään. Yksi retrospektiivinen kliininen tutkimus potilailla, jotka saivat pitkäaikaista opioidimonoterapiaa (oksikodonia, propoksifeenia, kodeiinia tai metadonia) primaarisiin levottomat jalat-oireyhtymiin, osoitti, että opioidit lievittivät erittäin tehokkaasti motorisia oireita ja unihäiriöitä eivätkä aiheuttaneet käytännössä lainkaan toleranssia tai fyysistä riippuvuutta (vain yhdellä 36: sta monoterapiapotilaasta).27 kirjoittajat suosittelivat opioidin valitsemista potilaan vaivojen vakavuuden perusteella. Toinen tutkimus ehdotti, että tramadolilla (Ultram) on pienempi väärinkäytön mahdollisuus ja vähemmän sivuvaikutuksia kuin muilla opioideilla ja että sen pitäisi olla opioidi RLS: n hoitoon.28 vaikeissa, hoitoresistenteissä tapauksissa suositellaan suun kautta otettavaa metadonia sen pitkän puoliintumisajan vuoksi.29

sekundaarisen levottomat jalat

joillekin potilaille kehittyy levottomat jalat jonkin muun tilan seurauksena. Jopa 26 prosenttia raskaana olevista naisista kärsii RLS-oireista erityisesti kolmannella kolmanneksella.30 RLS: n esiintyvyys on suuri ihmisillä, joilla on ESRD ja niillä, joilla on raudanpuute.31,32 hoito toissijainen RLS keskittyy tunnistamaan ja hoitamaan perimmäinen syy. Raskauden aikana hoitoa ei anneta, koska naiset kokevat oireiden täydellisen kääntymisen synnytyksen jälkeen. Munuaisensiirto — mutta ei dialyysi — on parantava RLS ESRD: ssä. Laskimoon rautaa voidaan antaa, jos rautavarastot ovat vähissä.33 lääkärin tulisi arvioida potilaat muiden aineiden osalta, jotka voivat pahentaa RLS-oireita, kuten metoklopromidi, kaikki neuroleptit, monet masennuslääkkeet ja antihistamiinit. Näiden lääkeaineiden käyttö tulee lopettaa, mikäli mahdollista.

proviisorin rooli RLS: ssä

proviisorin tulee tuntea ja pystyä tunnistamaan RLS: n tyypilliset merkit ja oireet, kuten epämiellyttävät tuntemukset pohkeissa, reisissä, jaloissa tai jopa käsivarsissa. Potilaat kuvailevat näitä tuntemuksia usein ”ryömiviksi”, ”hiipiviksi”, ”kihelmöiviksi”, ”hermostuneiksi”, ”syvälle juurtuneiksi” tai ” polttaviksi.”Vaikka RLS: n kuvaus voi vaihdella merkittävästi potilaiden välillä, yhteistä on halu tai tarve liikuttaa raajoja, jotka pahenevat iltaisin ja aiheuttavat nukahtamis-tai nukahtamisvaikeuksia. Ihmiset kärsivät RLS voi myös valittaa väsymystä, masentunut mieliala, tai keskittymiskyvyn puute.34 proviisorit voivat harkita suosittelevansa, että potilaat, joilla on RLS-oireita, keskustelevat perusterveydenhuoltolääkärinsä kanssa neurologin tai sopivan unilääkärin vastaanotolle lähettämisestä lääkärin arvion ja suosituksen perusteella. On myös tärkeää, että farmaseutit tuntevat RLS: n yleisimmät lääkkeet ja tarjoavat riittävää neuvontaa niiden oikeasta käytöstä ja mahdollisista haittavaikutuksista (taulukko 2).

on olemassa erilaisia verkkoresursseja, joista voi saada lisätietoa RLS: stä. RLS-säätiö (www.rls.org) on paras yleinen RLS-tiedon lähde. Sivusto sisältää listan tukiryhmistä, chat-huoneen, ajantasaiset arvostelut RLS-hoidoista ja asiantuntija-apua. Muut online resurssit are we MOVE (www.wemove.org) ja puhua unesta (www.talkaboutsleep.com).

1. Allen RP, Walters AS, Montplaisir J, et al. Levottomat jalat-oireyhtymän esiintyvyys ja vaikutus: REST yleinen väestötutkimus. Arch Harjoittelija Med. 2005;165:1286-1292.
2. Hening W, Walters AS, Allen RP, et al. Levottomat jalat-oireyhtymän (RLS) vaikutus, diagnoosi ja hoito perusterveydenhuollon populaatiossa: loput (RLS epidemiologia, oireet ja hoito) perusterveydenhuollon tutkimus. Unilääkäri. 2004;5:237-246.
3. Picchietti D, Allen RP, Walters AS, et al. Levottomat jalat-oireyhtymä: esiintyvyys ja vaikutus lapsilla ja nuorilla–Peds REST-tutkimus. Lastentautioppi. 2007;120:253-266.
4. Wetter TC, Eisensehr I, Trenkwalder C. Functional neuroimaging studies in restless legs syndrome. Unilääkäri. 2004;5:401-406.
5. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, et al. Ropiniroli levottomat jalat-oireyhtymän hoidossa: tulokset TREAT RLS 1-tutkimuksesta, joka oli 12 viikkoa kestänyt satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus 10 Euroopan maassa. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:92-97.
6. Winkelman JW, Sethi KD, Kushida CA, et al. Pramipeksolin teho ja turvallisuus levottomat jalat-oireyhtymän hoidossa. Neurologia. 2006;67:1034-1039.
7. Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, et al. Neuropatologinen tutkimus viittaa aivojen raudan hankinnan heikentymiseen levottomat jalat-oireyhtymässä. Neurologia. 2003;61:304-309.
8. Wang X, Wiesinger J, Beard J, et al. Thy1: n ilmentymiseen aivoissa vaikuttaa rauta ja se vähenee levottomat jalat-oireyhtymässä. J Neurol Sci. 2004;220:59-66.
9. Mathias RA, Hening W, Washburn m, et al. Segregation analysis of restless legs syndrome: possible evidence for a major geeni in a family study using blinded Diagnostics. Hyräili.
10. Desautels A, Turecki G, Xiong L, et al. Neurotensiinin mutaatioanalyysi familiaalisessa levottomat jalat-oireyhtymässä. Mov Disord. 2004;19:90-94.
11. Walters AS. Kohti levottomat jalat-oireyhtymän parempaa määritelmää. International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord. 1995;10:634-642.
12. Allen RP, Picchietti D, Hening Wa, et al. Levottomat jalat-oireyhtymä: diagnostiset kriteerit, erityisnäkökohdat ja epidemiologia. Raportti levottomat jalat-oireyhtymän diagnoosi ja epidemiologia-työpajasta National Institutes of Healthista. Unilääkäri. 2003;4:101-119.
13. Silber MH, Ehrenberg BL, Allen RP, et al. Algoritmi levottomat jalat-oireyhtymän hallintaan. Mayo Clin Proc. 2004;79:916-922.
14. Trenkwalder C, Collado Seidel V, Kazenwadel J, et al. Vuoden hoito standardilla ja pitkävaikutteisella levodopalla: levottomat jalat-oireyhtymän asianmukainen pitkäaikainen hoito? Mov Disord.
15. Allen RP, Earley CJ. Levottomat jalat-oireyhtymän voimistuminen karbidopa / levodopa-hoidon yhteydessä. Lepotila.
16. Schade R, Andersohn F, Suissa s, et al. Dopamiiniagonistit ja sydänläpän regurgitaation riski. N Engl J Med. 2007;356:29-38.
17. Walters AS, Ondo WG, Dreykluft T, et al. Ropiniroli on tehokas levottomat jalat-oireyhtymän hoidossa. TREAT RLS 2: 12 viikon kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, rinnakkaisryhmillä tehty lumekontrolloitu tutkimus. Mov Disord. 2004;19:1414-1423.
18. Bogan RK, Fry JM, Schmidt MH, et al. Ropiniroli levottomat jalat-oireyhtymän hoidossa: Yhdysvalloissa tehty satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus. Mayo Clin Proc.
19. Oertel WH, Stiasny-Kolster K, Bergholdt B, et al. Pramipeksolin teho levottomat jalat-oireyhtymässä: kuuden viikon satunnaistettu kaksoissokkotutkimus (effect-RLS-tutkimus). Mov Disord.
20. Trenkwalder C, Stiasny-Kolster K, Kupsch A, et al. Pramipeksolihoidon hallittu lopettaminen 6 kuukauden avoimen hoidon jälkeen levottomat jalat-oireyhtymää sairastavilla potilailla. Mov Disord.
21. Ferini-Strambi L. levottomat jalat-oireyhtymän lisäys ja pramipeksolihoito. Unilääkäri.
22. Winkelman JW, Johnston L. Augmentation and tolerance with long-term pramipeksol treatment of restless legs syndrome (RLS). Unilääkäri. 2004;5:9-14.
23. Happe s, Klösch G, Saletu B, Zeitlhofer J. idiopaattisen levottomat jalat-oireyhtymän (RLS) hoito gabapentiinilla. Neurologia. 2001;57:1717-1719.
24. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, et al. Levottomat jalat-oireyhtymän hoito gabapentiinilla: kaksoissokkotutkimus. Neurologia. 2002;59:1573-1579.
25. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, et al. Levottomat jalat-oireyhtymä (RLS) ja jaksollinen raajojen liikehäiriö (PLMD): akuutti lumekontrolloitu unilaboratoriotutkimus klonatsepaamilla. Eur Neuropsychopharmakol. 2001;11:153-161.
26. Schenck CH, Mahowald MW. Pitkäaikainen, yöllinen bentsodiatsepiinihoito vahingollisten parasomnioiden ja muiden häiritsevien yöunen häiriöiden hoitoon 170 aikuisella. Am J Med.
27. Walters AS, Winkelmann J, Trenkwalder C, et al. Opioideilla hoidettujen levottomat jalat-oireyhtymää sairastavien potilaiden pitkäaikaisseuranta. Mov Disord. 2001;16:1105-1109.
28. Lauerma H, Markkula J. treatment of restless legs syndrome with tramadol: an open study. J Clin Psykiatria. 1999;60:241-244.
29. Ondo WG. Metadonia levottomat jalat-oireyhtymän hoitoon. Mov Disord. 2005;20:345-348.
30. Manconi M, Govoni V, De Vito a, et al. Levottomat jalat-oireyhtymä ja raskaus. Neurologia.
31. Gigli GL, Adorati M, Dolso P, et al. Levottomat jalat-oireyhtymä loppuvaiheen munuaissairaudessa. Unilääkäri. 2004;5:309-315.
32. Sun ER, Chen CA, Ho G, et al. Rauta ja levottomat jalat-oireyhtymä. Lepotila. 1998;21:371-377.
33. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. Toistuvat IV – annokset rautaa tarjoavat tehokasta lisähoitoa levottomat jalat-oireyhtymään. Unilääkäri. 2005;6:301-305.
34. Kushida C, Martin M, Nikam P, et al. Levottomat jalat-oireyhtymän taakka terveyteen liittyvästä elämänlaadusta. Qual Life Res. 2007; 16: 617-624.
35. Faktat & vertailut. Faktat & vertailut 4.0 .www.factsandcomparisons.com. Accessed 31 elokuu 2008. 2006;62:157-164. 2003;18:1184-1189. 1996;19:205-213. 2006;81:17-27. 2007;22:213-219. 2006;21:1404-1410. 2002; 3 (suppl): S23-S25. 1996;100:333-337. 2004;63:1065-1069.