julkaistu: toukokuussa 1999

pitkävaikutteisten beeta-agonistien haittavaikutukset

lääkkeen määrääjän päivitys 18: 24-28
toukokuussa 1999

Dr. D. Robin Taylor, lääketieteen yliopistonlehtori, Otagon yliopiston lääketieteellinen tiedekunta, Dunedin

on satunnaisesti raportoitu astman hallinnan heikentymisestä, ja jopa hengityspysähdys pitkävaikutteisen beeta-agonistin (Serevent, Foradil, Oxis) aloittamisen jälkeen. Tällaisten reaktioiden selittämiseksi on otettava huomioon useita mekanismeja, kuten paradoksaalinen bronkospasmi, lisääntynyt keuhkoputkien reagointikyky ja toleranssi, mutta mitään näistä ei ole havaittu prospektiivisissa tutkimuksissa. Pitkävaikutteisia beeta-agonisteja käyttävien ammattilaisten on oltava tietoisia tällaisten satunnaisten haittavaikutusten mahdollisuudesta. Potilaiden huolellista seurantaa suositellaan, erityisesti kuuden ensimmäisen hoitoviikon aikana.

pitkävaikutteiset beeta-agonistit salmeteroli (Serevent) ja eformoterolifumaraatti (Foradiili, Oksis) otettiin käyttöön aikana, jolloin beeta-agonistilääkkeiden turvallisuudesta oli enemmän huolta. Uudesta-Seelannista saadut kliiniset ja epidemiologiset tiedot olivat kiinnittäneet huomiota fenoterolin säännöllisen käytön ja astman huonomman hallinnan sekä astmakuolleisuuden lisääntyneen riskin väliseen yhteyteen.1,2 tuolloin ei ollut riittävästi tietoa, jotta olisi voitu tietää, käyttäytyisivätkö pitkävaikutteiset aineet samalla tavalla. Näiden huolenaiheiden vuoksi lääkkeiden arviointia käsittelevä neuvoa-antava komitea suositteli, että nämä uudet pitkävaikutteiset lääkeaineet sisällytettäisiin Immp-ohjelmaan (Intensive Medicines Monitoring Programme).

pitkävaikutteisilla beeta-agonisteilla mahdollinen astman hallinnan heikkeneminen

varhaisissa haittavaikutusilmoituksissa oli kaksi tapausta, joissa potilaat eivät saaneet Salmeterolia käyttäessään normaalia suotuisaa vastetta tavanomaisille relievereille (salbutamoli / ipratropium). Ensimmäisessä 37-vuotias mies sai lisääntyneitä astmaoireita inhaloitavan salbutamolin (MDI) käytön jälkeen säännöllisen salmeterolin aloittamisen jälkeen. Tämä vahvistettiin objektiivisesti spirometrialla: salbutamolin (sumutetun) jälkeinen lasku FEV1: ssä oli 10%. Toisessa tapauksessa 30-vuotias nainen kehitti ”vastustuskyvyn” sekä salbutamolin että ipratropiumin keuhkoputkia laajentaville vaikutuksille (MDI ja nebulisoitu) 5 päivän kuluessa salmeterolin aloittamisesta. Mietinnöt ansaitsevat huomautuksen ja huomion.

mahdolliset mekanismit: paradoksaalinen bronkospasmi, lisääntynyt keuhkoputkien vaste tai toleranssi

on yritetty selittää tällaisia satunnaisia haittavaikutuksia. Mahdollinen syy on paradoksaalinen bronkospasmi. Tämä ilmiö voi esiintyä kaikkien hengitettävien lääkkeiden yhteydessä, ja sen esiintyvyyden sanotaan olevan jopa 4% tutkittavista.3 FEV1: n inhalaation jälkeinen lasku, johon liittyy yskää ja hengityksen vinkumista, näyttää liittyvän apuaineiden fysikaalisiin ominaisuuksiin eikä itse lääkkeeseen. Aiemmassa raportissaan kuudesta tällaisesta tapauksesta Wilkinson et al. verrattiin FEV1: n välittömiä muutoksia, kun Salmeterolia annettiin joko annossumuttimella tai Diskhalerilla.4 Kun Diskhaler antoi Salmeterolia, haittavaikutuksia ei ilmennyt. Kirjoittajat päättelivät, että potilaiden, joilla esiintyy paradoksaalista bronkospasmia, tulisi käyttää kuivaa jauhetta. Vastausta vaille jäänyt kysymys on kuitenkin se, miksi näissä tapauksissa on voinut syntyä tällaisia paradoksaalisia vastauksia. Se on epätavallista, kun käytetään sumutettua lääkehoitoa. Ei myöskään ole selvää, miksi tämä ilmaantuisi pian pitkävaikutteisten bronkodilataattoreiden käytön aloittamisen jälkeen, kun sitä ei ollut aiemmin havaittu. Näytön tasapaino on se, että vaikka säännölliset pitkävaikutteiset beeta-agonistit eivät paranna keuhkoputkien hypervasteherkkyyttä (BHR) useimmilla potilailla, ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että lisääntynyt BHR esiintyy yksittäistapauksissa huumeiden käytön seurauksena.

näissä tapauksissa nostetaan esiin myös tärkeämpi kysymys suvaitsevaisuudesta. Toleranssi tarkoittaa, että säännöllisessä tai suuriannoksisessa käytössä lyhytvaikutteisen beeta-agonistin täydentävän käytön vaste voi olla heikko tai puuttuu. Kaksi näkökohtaa on otettava huomioon:

1. lyhytvaikutteisten beeta-agonistien (joita käytetään ”relievereinä”) bronkodilatoivien vaikutusten sietokyky, kun pitkävaikutteisia beeta-agonisteja hengitetään säännöllisesti.
   tätä on tutkittu monissa näiden lääkkeiden tehoa ja turvallisuutta koskevissa pitkäaikaistutkimuksissa, eikä selvää näyttöä bronkodilataattorin sietokyvystä ole havaittu.5-7 tiukemmin valvotuissa olosuhteissa keuhkojen toiminnan paraneminen salbutamolin käytön jälkeen kuitenkin vaimenee, kun Salmeterolia käytetään säännöllisesti.8 käytännössä asia on todennäköisesti tärkeä vain akuutin astmakohtauksen yhteydessä, mutta kontrolloituja tutkimuksia ei ole tehty.
2. toleranssi lyhytvaikutteisten beeta-agonistien suojaavia vaikutuksia kohtaan, esim.liikuntaa tai allergeenihaasteita vastaan.
   tämäkin ilmiö on havaittu vain kokeellisissa tutkimuksissa.9 sen merkitys astman päivittäisessä hallinnassa ei ole selvä. Uudessa-Seelannissa tehdystä laajasta lumekontrolloidusta tutkimuksesta saatu epäsuora näyttö osoitti, että astman pahenemisvaiheiden aikana keuhkoputkia laajentavan aineen tarve ei lisääntynyt 165 astmaatikon keskuudessa, kun potilaat käyttivät säännöllisesti Salmeterolia lumelääkkeeseen verrattuna.

harvinaiset hengityspysähdystapaukset raportoitiin Yhdistyneessä kuningaskunnassa

salmeterolin käyttöönoton jälkeen Yhdistyneessä kuningaskunnassa kolme hengityspysähdystapausta, jotka tapahtuivat pian lääkkeen käytön aloittamisen jälkeen.11 samaan aikaan Yhdistyneen kuningaskunnan lääkkeiden turvallisuutta käsittelevä komitea raportoi 26 astman pahenemistapauksesta pian pitkävaikutteisten beeta-agonistien käyttöönoton jälkeen.12 lääkkeen poisvetäminen johti paranemiseen. Uudessa-Seelannissa todettujen tapausten tavoin tällaiset tapaukset vaikuttavat satunnaisilta ja harvinaisilta, mutta aiheuttavat kuitenkin huolta. Ne näyttävät noudattavan tiettyä kaavaa, mutta eivät ole helposti selitettävissä paradoksaalisella bronkospasmilla tai toleranssin syntymisellä.

viime aikoina tehty epidemiologinen tutkimus on vakuuttanut, että pitkävaikutteisen beeta-agonisti salmeterolin käyttöön ei ole liittynyt lähes kuolemaan johtaneiden astmakohtausten lisääntymistä.13 näillä epidemiologisilla tiedoilla vastataan yksittäisistä tapausraporteista mahdollisesti aiheutuneisiin huolenaiheisiin.

tarkkaile potilaita kuuden ensimmäisen hoitoviikon aikana

pitkävaikutteiset beeta-agonistit ovat useimmilla potilailla tehokkaita keuhkoastman oireiden hallinnassa. PHARMAC tukee tällä hetkellä niiden käyttöä potilailla, joilla on oireenmukainen keskivaikea tai vaikea ja usein epävakaa sairaus (erityisviranomainen tarvitaan 14).

lääkärien tulee olla tietoisia astman hoitotasapainon heikkenemisen mahdollisuudesta hoidon aloittamisen jälkeen, vaikkakin harvoin. Tämä tapahtuu usein kuuden ensimmäisen hoitoviikon aikana, joten potilaita on syytä seurata huolellisesti. Huippuvirtausten seurantaa ainakin lyhyellä aikavälillä olisi kannustettava. Potilaita on kehotettava kysymään neuvoa, jos he havaitsevat lievennyslääkityksen hyödyn puutteen.

inhaloitavien steroidien noudattamista – mikä voi olla vähäisempää, jos pitkävaikutteinen beeta-agonisti aluksi parantaa oireita-on korostettava. Pitkävaikutteinen lääkehoito tulee lopettaa, jos astman hoitotasapaino heikkenee eikä kliinisille haittavaikutuksille ole muita selityksiä.

kirjeenvaihto tohtori Taylorille, lääketieteen yliopistonlehtori, Lääketieteen laitos, Otagon yliopiston lääketieteellinen tiedekunta, PO Box 913, Dunedin puhelin 03 474 0999, Faksi 03 474 7641, [email protected]

1. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Keuhkoastman säännöllinen inhaloitu beeta-agonistihoito. Lancet 1990; 336: 1391-6.
2. Pearce N, Beasley R, Crane J, et al. Uuden-Seelannin astmakuolleisuusepidemian loppu. Lancet 1995; 345: 41-4.
3. Yarbrough J, Mansfield L, Ting S. mitattu annos indusoi bronkospasmia astmapotilailla. Ann Allergy 1985; 55: 25-7.
4. Wilkinson JRW, Roberts JA, Bradding P, et al. Paradoksaalinen keuhkoputkien supistuminen astmapotilailla mitatun annossumuttimen salmeterolin jälkeen. BMJ 1992; 305: 931-2.
5. Tattersfield AE. Pitkävaikutteisten beetareseptoriagonistien Kliininen farmakologia. Biotieteet 1993;52: 2161-9.
6. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer SM, Southern DL, Kemp JP, et al. Salmeterolin ja albuterolin vertailu lievän ja keskivaikean astman hoidossa. 1992; 327: 1420-5.
7. d ’ Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Salmeteroliksinafoaatti ylläpitohoitona verrattuna albuteroliin astmapotilailla. JAMA 1994;271: 1412-6.
8. Grove A, Lipworth BJ. Keuhkoputkia laajentava subsensitiivisyys salbutamolille kahdesti päivässä salmeterolin jälkeen astmapotilailla. Lancet 1995; 346: 201-6.
9. Cockcroft DW, Swystun VA. Funktionaalinen antagonismi: hengitettävien beta2-agonistien tuottama toleranssi. Thorax 1996; 51: 1051-6.
10. Taylor DR, Town GI, Herbison GP, et al. Astman hallinta säännöllisen inhaloitavan salbutamolin ja salmeterolin pitkäaikaishoidon aikana.Thorax 1998; 53: 744-52.
11. Clark CE, Ferguson AD, Siddorn JA. Hengityspysähdys nuorilla astmaatikoilla salmeterolilla. Respir Med 1993; 87: 227-8.
12. Anon. Salmeterol (Serevent) Curr Probl 1991 No 31.
13. Williams C, Crossland L, Finnerty J, Crane J, et al. Salmeterolin ja lähes kuolemaan johtaneiden astmakohtausten tapauskontrollitutkimus. Thorax 1998; 53: 7-13.
14. New Zealand Pharmaceutical Schedule, Huhtikuu 1999, pg.152-3.