suuri osa lääkekehitysprosessista keskittyy lääkeaineen (ts.vaikuttavan farmaseuttisen aineosan tai ”kantalääkkeen”) aktiivisuuden ja turvallisuusprofiilin luonnehtimiseen. On kuitenkin myös kriittistä tarkastella metaboliittien vaikutusta lääkkeen turvallisuuteen ja tehokkuuteen. Tässä viestissä keskustelemme metaboliittien muodostumisesta, tunnistamisesta ja analysoinnista sekä lääkekehityksen huomioista.

miksi metaboliitit

useimmat lääkkeet altistuvat jonkinasteiselle biotransformaatiolle annon jälkeen. Ihmiskeho luottaa tähän prosessiin, jotta elimistölle vieraiden aineiden poistaminen olisi helpompaa. Metaboliitit eivät kuitenkaan aina ole farmakologisesti inerttejä. On monia tapauksia, joissa yhdellä tai useammalla metaboliitilla on jonkinasteinen farmakologinen vaikutus.

esimerkiksi aihiolääkkeiden tapauksessa käytännössä kaikki toiminta perustuu metaboliitteihin. Ei myöskään ole harvinaista, että metaboliiteilla on suurempi ja suurempi turvallisuusriski kuin lääkeaineella. Näiden tekijöiden vuoksi lääkkeen aineenvaihdunta on tutkittava jo varhaisessa kehitysprosessissa, jotta kaikki tarvittavat tutkimukset (erityisesti turvallisuuteen liittyvät) voidaan suunnitella asianmukaisesti ja tehokkaasti.

Metaboliatiet

useimmat lääkeainemetaboliitit syntyvät maksassa tai suolistossa. Metaboliittien biotransformaatioreaktiot luokitellaan joko faasiin I tai faasiin II.

faasin I reaktioita, kuten hapettumista, hydrolyysiä ja pelkistymistä, suorittavat tyypillisesti sytokromi P450-perheen entsyymit (eli CYPs). Näitä entsyymejä on tutkittu laajasti ja ne sisältyvät farmakogeneettisiin seulontapaneeleihin, koska tietyt alleeliset variantit voivat dramaattisesti muuttaa lääkkeen kliinistä tehoa.

II vaiheen reaktiot, kuten glukuronidaatio, sulfaatio, asetylaatio ja metylaatio, suoritetaan useiden entsyymien toimesta metaboliittien tuottamiseksi, jotka ovat tyypillisesti polaarisempia ja joilla on suurempi molekyylipaino ja yleensä vähemmän biologista aktiivisuutta.

metaboliittien tunnistaminen

lääkeaineen metaboliittien tunnistaminen tapahtuu tyypillisesti käyttämällä lähtöaineen radioaktiivisesti merkittyä versiota. Annon jälkeen otetaan toistuvia virtsanäytteitä, ulosteita ja verta, kunnes radioaktiivisuutta ei enää havaita.

näistä tiedoista voidaan laskea erilaisia mittauksia, kuten virtsan ja ulosteen osuus annoksesta. Biologisissa näytteissä olevien radioaktiivisten yhdisteiden molekyylidentiteetin määrittämiseen käytetään radiometrisiä, kromatografisia ja spektroskooppisia menetelmiä, joiden avulla kustakin metaboliitista voidaan johtaa tarkempia tietoja.

farmakokineettinen analyysi

kun metaboliitit on tunnistettu, kullekin tehdään tyypillisesti ei-Kompartmentaalinen farmakokineettinen analyysi (NCA). Tällainen analyysi tuottaa arviot Cmax: lle, Tmax: lle, erilaisille AUC-arvoille ja puoliintumisajalle.

lähtöaineen biotransformaatio tapahtuu entsyymien vaikutuksesta. Tämän vuoksi metaboliitin puoliintumisajan arvioinnit heijastavat usein metaboliitin muodostumista emolääkkeen antamisen jälkeen eikä metaboliitin eliminaatiota (eli muodostumisnopeudeltaan rajoitettua eliminaatiota).

Jos metaboliitin puoliintumisaika on pidempi kuin kantalääkkeen puoliintumisaika, on tärkeää varmistaa, että näytteenoton kesto mahdollistaa metaboliitin kinetiikan täydellisen luonnehdinnan.

metaboliitti/kanta-aine-suhde turvallisuustestissä

edellä mainittujen farmakokineettisten estimaattien lisäksi kullekin metaboliitille voidaan laskea metaboliitti / kanta-aine-suhde (M / P). Laskekaa metaboliitin AUC-arvo lähtöaineen AUC-arvolla. Tämä suhde voi auttaa selittämään lääkkeiden yhteisvaikutusten mekanismeja ja voi olla hyödyllinen vertailtaessa altistumista eri metaboliiteille.

M / P-suhde on myös kriittinen, jotta voidaan noudattaa FDA: n ohjeita metaboliiteista turvallisuustesteissä (MIST). Näissä ohjeissa suositellaan, että ei-kliiniset toksikologiset ja farmakokineettiset tutkimukset tehdään mille tahansa metaboliitille, kun altistus on yli kymmenen prosenttia kokonaislääkkeestä vakaassa tilassa ihmisillä. M / P-suhde tarjoaa yksinkertaisen mittarin suhteellisen altistumisen määrittämiseksi, mutta sen luotettavuus riippuu tietojen keräämisestä vakaassa tilassa tai riittävän kauan AUC0 -∞: n kuvaamiseen.

päätelmät

useimmat lääkkeet läpikäyvät elimistössä jonkinasteisen aineenvaihdunnan. Keskeisten aineenvaihduntatuotteiden toiminnan ja turvallisuusvaikutusten ymmärtäminen voi olla ratkaisevaa lääkevalmisteen kokonaisarvioinnin kannalta. Koska metaboliiteilla voi olla farmakologista vaikutusta ja mahdollista toksisuutta enemmän kuin kantalääkkeellä, metabolia tulee tutkia kehitysohjelman varhaisessa vaiheessa.

Nuventran Seniorikonsultit ovat alan veteraaneja, joilla on runsaasti asiantuntemusta ja kokemusta farmakokinetiikasta, kliinisestä farmakologiasta ja yleisestä lääkekehitysstrategiasta. Ota yhteyttä jo tänään oppia, miten Nuventra joukkue voi auttaa sinua saavuttamaan ohjelman tavoitteet.

ota yhteyttä