Abstrakti

Cushingin oireyhtymälle on ominaista mikä tahansa veren ylimääräisen kortisolin aiheuttaja ja sillä on monia fysiologisia seurauksia. Hoitamattomana Cushingin tauti liittyy merkittävään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Seitsemänkymmentä prosenttia endogeenisistä tapauksista Cushingin oireyhtymä ovat toissijaisia aivolisäkkeen kasvain; tämän vuoksi ensisijainen hoitotapa on kirurginen resektio kasvain. Jos hyperkortisolismi jatkuu kirurgisen resektion jälkeen, muut hoitovaihtoehdot ovat rajalliset. Metyraponi on harvinaislääke, jota käytetään usein sairauden diagnosointiin ja satunnaisesti lyhytaikaiseen hoitoon ennen leikkausta. Pitkäaikainen metyraponihoito on yleensä lannistunut ACTH: n tuotannon, aknen, hirsutismin, hyperkalemian, turvotuksen ja muiden mineralokortikoidivaikutusten ristiriitaisen lisääntymisen vuoksi. Esittelemme potilaan, jolla on tulenkestävä Cushingin oireyhtymä, jota on hoidettu onnistuneesti lähes 6 vuotta metyraponilla vähäisin haittavaikutuksin. Tämä harvinaislääke voi olla elinkelpoinen pitkäaikainen hoitovaihtoehto tähän vaikeaan sairauteen.

1. Johdanto

Cushingin oireyhtymälle on tyypillistä, että veressä on liikaa kortisolia. Kortisoli on glukokortikoidi, joka vastaa hiilihydraatti -, proteiini-ja rasva-aineenvaihdunnan säätelystä, sillä on anti-inflammatorisia ominaisuuksia ja sen eritys lisääntyy akuutisti ahdistuksen tai stressin aikana. Cushingin oireyhtymä aiheuttaa monia fysiologisia seurauksia, kuten keskihalvauksen liikalihavuus, heikentynyt immuunivaste, yleistynyt lihasheikkous, kuukautiskierron väärinkäytöksiä, verenpainetauti, ja ennenaikainen kuolema toissijainen sydän-ja verisuonitauteihin, infektio, tai itsemurha . Iatrogeeninen Cushingin oireyhtymä, joka johtuu eksogeenisesta glukokortikoidista, on yleisin syy ylimääräisiin kortisolitasoihin. Potilaista, joilla on endogeenisia syitä Cushingin oireyhtymä, 70% ovat toissijaisia aivolisäkkeen kasvain; tämän vuoksi ensisijainen hoitotapa on leikkaus poistaa kasvain. Transfenoidinen leikkaus on jopa 80% remissioprosentti mikroadenoomien ja 50% makroadenooma poisto . Jos hyperkortisolismi jatkuu kirurgisen resektion jälkeen, jatkohoitovaihtoehdot ovat rajalliset; toinen yritys transfenoidiseen leikkaukseen, aivolisäkkeen säteilytys, adrenalektomia, steroidogeeniset estäjät tai strategioiden yhdistelmä on kaikki, mitä on jäljellä.

saatavilla olevien steroidogeenisten estäjien käyttö on vaikeaa johtuen huonosta siedettävyydestä ja pitkäaikaistehosta ei ole tietoa. Tämän seurauksena lääkehoito on usein varattu tulenkestäviä Cushing n, epäonnistunut kirurgisissa tapauksissa, tai potilailla, jotka kieltäytyvät tai eivät ole kirurgisia ehdokkaita . Metyrapone on harvinaislääke, jolla on FDA: n hyväksyntä Cushingin oireyhtymän diagnosointiin, ja sitä käytetään satunnaisesti Cushingin oireyhtymän lyhytaikaiseen hoitoon ennen leikkausta. Metyraponi estää kortisolin synteesiä estämällä 11 β-hydroksylaasia, entsyymiä, joka vastaa deoksikortisolin muuntumisesta kortisoliksi. Metyraponin rajoitettu pääsy ja lisääntyneeseen androgeeni-ja mineralokortikoidituotantoon liittyvät haittavaikutukset rajoittavat tämän lääkityksen käyttöä Cushingin oireyhtymän hoidossa . Raportoimme metyraponin käytöstä pitkäaikaisena hoitona tulenkestävän Cushingin oireyhtymän hoidossa. Potilaamme oireet, laboratorioparametrit ja elämänlaatu paranivat merkittävästi metyraponin käytön jälkeen kahden epäonnistuneen leikkaushoidon jälkeen.

2. Tapausesittely

44-vuotiaalla Valkoihoisella naisella diagnosoitiin Cushingin oireyhtymä sen jälkeen, kun hänet oli lähetetty endokrinologian toimistoomme 4 vuoden ajan amenorrean hoitoon ja DXA-skannauksella diagnosoituun osteoporoosiin. Ennen lähetettä hänen aiempaan sairaushistoriaansa kuuluivat hyperlipidemia, kohonnut verenpaine, masennus ja synnynnäinen kuurous. Potilashaastattelussa hän kertoi lisääntyneen väsymyksen, tunne-elämän vaihtelun, lihasheikkouden ja mustelmien helppouden viime vuosien aikana. Hän selitti myös kaukaisen historian kuukautisia ja aivolisäkkeen kasvain 20 vuotta ennen, johon hän otti lääkitystä, joka teki hänen pahoinvointia, että hän myöhemmin keskeytti jälkeen noin 4 kuukauden hoidon. Fyysisessä kokeessa hänen verenpaineensa oli 120/82 mmHg ja lepopulssi 76; hänellä oli lievä kasvojen ylenpalttisuus, ojennettujen käsien vapina ja hieman reippaat refleksit. Galaktorrheasta ei ollut todisteita, eikä hänen lääkärintarkastuksensa loppuosa ollut merkittävä. Tämän ensikäynnin jälkeen laboratoriokokeet määrättiin paljastamaan pääosin normaalit tulokset, mukaan lukien prolaktiini 26 ng/mL (3-29 ng/mL). Hänen ainoa epänormaali tuloksensa oli kohonnut AM-kortisoli 26.3 mcg/dL (5-23 mcg/dL). 1 mg: n deksametasonisuppressiotesti yön yli paljasti AM-kortisolin olevan 20, 4 mcg/dL (<5 mcg/dL). Poikkeava 2 päivän pieniannoksinen deksametasonin suppressiotesti sekä 24 tunnin virtsaton kortisoli 194 mcg/24 h (20-90 mcg/24 h) osoittivat Cushingin oireyhtymän esiintymisen.

maaliskuussa 2005 magneettikuvaus paljasti 4 mm: n mikroadenooman aivolisäkkeen vasemmassa reunassa. Epäsopivasti kohonnut seerumin adrenokortikotropiinihormonitaso (ACTH) tuki edelleen Cushingin oireyhtymän diagnoosia. Kortikotropiinia vapauttava hormoni (CRH -) indusoi huonompi petrosal sinus näytteenotto (IPSS) tilattiin ja yritettiin; vasemman sisäisen kaulalaskimon epäonnistuneen kanylaation jälkeen tulokset olivat kuitenkin epäluotettavia. Kasvaimen kirurgista poistoa päätettiin jatkaa ja elokuussa 2005 potilaalle tehtiin transseptaalinen sublabiaalinen transfenoidinen leikkaus aivolisäkkeen kasvaimen poistamiseksi. Kirurginen patologia paljasti ACTH-negatiivisen aivolisäkkeen mikroadenooman, joka on ristiriidassa Cushingin syndrooman kanssa.

kirurgisesta patologiasta huolimatta hänen AM-kortisolitasonsa, 24 tunnin virtsaton kortisolitaso ja Cushingin oireet alkoivat parantua pian leikkauksen jälkeen. Marraskuussa 2005 hän havaitsi kohonneen mielialan, vähentyneen lihasheikkouden ja kuukautisten jatkumisen ja 24 tunnin virtsaton kortisoli oli 101 mcg/24 h. valitettavasti helmikuussa 2006 hänen 24 tunnin virtsaton kortisolitasonsa oli jälleen koholla 413 mcg/24 h. toistuva magneettikuvaus osoitti jatkuvaa näyttöä vasemman puolen aivolisäkkeen adenomasta, joka todennäköisesti aiheutti potilaan jatkuvan Cushingin oireyhtymän.

potilas ohjattiin uudelleen neurokirurgiaan arvioitavaksi ja annettiin suositus toistuvasta transfenoidisesta kirurgisesta resektiosta. Lokakuussa 2006 tehtiin leikkaus ja patologisissa tutkimuksissa vahvistettiin ACTH-positiivisen aivolisäkkeen kasvaimen poisto. Marraskuussa 2006 potilas ilmoitti jälleen mielialan parantuneen, mutta lisääntyneen väsymyksen ja yleistyneen myalgian, mikä johtui todennäköisesti alentuneesta seerumin kortisolitasosta. Leikkauksen jälkeen potilas sai prednisonia 5 mg vuorokaudessa sekundaarisen hypoadrenalismin estämiseksi. Joulukuussa 2006 hän kertoi parantuneesta energiasta, normaaleista kuukautisista, vähentyneestä ahdistuksesta ja laihtumisesta. Tammikuussa 2007 hänen AM-kortisolitasonsa oli 20,3 mcg/dL ilman 5 mg prednisonia päivittäin. Hänen eksogeeninen glukokortikoidilisänsä lopetettiin tähän aikaan ja helmikuussa 24 tunnin virtsaton kortisoli oli 99 mcg/24 h.

kuukausien oireiden paranemisen jälkeen potilas hakeutui neurokirurgian seurantakäynnille syyskuussa 2007, ja 24 tunnin virtsaton kortisoli oli 165 mcg/24 h. tällöin hänelle esitettiin kolme vaihtoehtoa: aivolisäkkeen toistuva leikkaus täydellisen hypofysektomian avulla, ketokonatsoli aivolisäkkeen säteilyllä tai molemminpuolinen lisämunuaisen poisto aivolisäkkeen säteilyllä. Hän palasi endokrinologian toimistoomme keskustelemaan vaihtoehdoista.; kahden epäonnistuneen leikkauksen jälkeen hän epäröi suostua kolmanteen. Endokrinologimme suosituksesta hän suostui käyttämään metyraponia yhdessä aivolisäkkeen säteilyn kanssa. Metyraponihoito aloitettiin annoksella 250 mg kerran vuorokaudessa ja annostusta suurennettiin tasolle 250 mg kahdesti vuorokaudessa 1 viikon kuluttua. Kuukauden kuluttua metyraponin aloittamisesta AM-kortisolitaso oli normaali annoksella 17, 5 mikrog/dL ja 24 tunnin virtsaton kortisoli oli normaali annoksella 81 mikrog/24 tuntia. potilas sieti metyraponihoitoa erittäin hyvin ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Hän havaitsi jatkuvia säännöllisiä kuukautisia, mielialan ja energian paranemista ja myalgian vähenemistä metyraponihoidon aloittamisen jälkeen. Kolmen kuukauden välein hoidon aikana saimme elektrolyyttipaneelin, 24 tunnin virtsattoman kortisolin, AM-kortisolin, prolaktiinitason, kilpirauhasta stimuloivan hormonin, vapaan tyroksiinin ja IGF-1-tason tarkkailemaan aivolisäkkeen toiminnan muutoksia, kun aivolisäkkeen säteily alkoi vaikuttaa.

heinäkuussa 2009 seurantakäyntinsä aikana potilaan verenpaine oli 153/91 mmHg (toistuva 142/100 mmHg), pulssi 98, väsymystä, ajoittaista huimausta ja painonnousua. Hänen 24 tunnin virtsattoman kortisolitasonsa oli tässä vaiheessa 150 mcg / 24 h ja metyraponiannos nostettiin 250 mg: aan kolme kertaa vuorokaudessa. Kuukautta myöhemmin hänen vaivansa olivat ratkenneet, hänen verenpaineensa oli 127/83 mmHg ja 24 tunnin virtsaton kortisoli oli 81 mcg/24 tuntia. Annosmuutoksen jälkeen hän on sietänyt metyraponia vaikeuksitta, pysynyt oireettomana ja säilyttänyt 24 tuntia kestäneen virtsan kortisolitason normaalialueella. Hänen tuoreimmassa aivolisäkkeen MAGNEETTIKUVAUKSESSAAN vuonna 2008 ei havaittu merkittäviä muutoksia edelliseen tutkimukseen verrattuna.

Metyraponia on saatavilla vain valmistajalta erityiskäyttöön; kuuden viikon välein Novartis pharmaceuticalsiin otetaan yhteyttä ja pyydetään toimittamaan 2 kuukauden varasto metyraponia vastaanotollemme potilaan noudettavaksi. Kirjoitushetkellä potilaan metyraponihoito on ollut vakaa 70 kuukauden ajan; hän on sietänyt sitä hyvin johdonmukaisesti normaaleilla laboratorioparametreilla.

3.

pitkäaikainen metyraponihoito ei yleensä ole suositeltavaa negatiivisen takaisinkytkennän, aknen, hirsutismin, hyperkalemian, turvotuksen ja muiden mineralokortikoidivaikutusten aiheuttaman ACTH-tuotannon ristiriitaisen lisääntymisen vuoksi. Metyraponi on historiallisesti ollut menestyksekäs Cushingin potilaiden lyhytaikaisessa hoidossa, ja haittavaikutukset ovat osoittautuneet siedettäviksi tässä tilanteessa .

aivolisäkkeen säteilyn täysi vaikutus voi kestää useita vuosia, ja cushingoidiksi jäämisen komplikaatiot siihen asti liittyvät merkittävään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen . Ketokonatsolia käytetään usein lisähoitona; se on kuitenkin usein huonosti siedetty ja metyraponi voi olla suotuisampi vaihtoehto. Tätä potilasta hoitanut endokrinologi oli käyttänyt metyraponia vastaavanlaisessa toistuvassa Cushing-hoidossa suurella menestyksellä. Metyraponi oli hyvin siedetty kyseisellä potilaalla ja heidän kortisolitasonsa olivat hallinnassa, kunnes sädehoito oli ottanut täyden tehonsa.

perinteisesti Cushingin oireyhtymän lääkehoitovaihtoehtoja ovat ketokonatsoli, mitotaani ja metyraponi . Cushingin oireyhtymän hoitoon on saatavilla kaksi uudempaa lääkeainetta: pasireotidi ja mifepristoni; kumpaakaan ei ollut saatavilla silloin, kun tämä potilas tarvitsi alustavia farmakologisia toimenpiteitä ja koska hänellä oli erinomainen vaste metyraponille, niiden saatavuus ei muuttanut hoitoamme .

ketokonatsoli estää steroidogeenisia sytokromi P450-entsyymejä, jotka alentavat plasman kortisolia, mutta vaativat happaman ympäristön ja voivat aiheuttaa maha-suolikanavan haittavaikutuksia, hypogonadismia miespotilailla ja epänormaaleja maksan toimintakokeita . Mitotaania käytetään vain kortisolia tuottavien lisämunuaiskasvainten hoitoon, koska se tarttuu sekä terveeseen että pahanlaatuiseen kudokseen ja aiheuttaa monenlaisia toksisia vaikutuksia . Pasireotidihoito onnistuu jopa 25%: lla potilaista, ja se on somatostatiinianalogi, joka annetaan kahdesti vuorokaudessa ihonalaisena injektiona. Se on korkea ilmaantuvuus hyperglykemia (40%), sappikivitauti (30%), päänsärky, ja ruoansulatuskanavan kärsimystä . Mifepristoni on kortisolireseptorin salpaaja ja sitä käytetään pääasiassa alentamaan hyperglykemiaa, jonka aiheuttaa Cushingin potilailla hyperkortisolismi. Cushingin pitkäaikaiskäyttöä ei tunneta, ja sillä esiintyy runsaasti maha-suolikanavan ja keskushermoston haittavaikutuksia . Kuten aiemmin mainittiin, metyraponi estää 11 β-hydroksylaasia, entsyymiä, joka muuttaa 11 deoksikortisolia kortisoliksi. Tässä tapauksessa potilas sieti metyraponia erittäin hyvin ja osoitti merkittävää biokemiallista ja oireenmukaista paranemista.

4.

leikkaus on ensimmäinen linja Cushingin taudin hoidossa, ja sen tulisi pysyä hoidon tukipilarina. Harvat lääkkeet ovat osoittautuneet hyödyllisiksi potilaille, jotka eivät voi mennä leikkaukseen tai kun leikkaus ei onnistu. Vaikka metyraponi ei ole FDA: n hyväksymä Cushingin taudin pitkäaikaishoitoon yhdessä sädehoidon kanssa, sen on osoitettu olevan arvokas Cushingin hoidossa tukahduttamalla endogeenista kortisolin tuotantoa. Metyraponin raportoidut haittavaikutukset ovat olleet vähäisiä tässä potilasryhmässä. Vaikka Cushingin oireyhtymän hoitoon on saatavilla uudempia lääkeaineita, pitkäaikaisen metyraponihoidon tulisi pysyä toteuttamiskelpoisena hoitovaihtoehtona.

eturistiriidat

kirjoittajat julistavat, ettei yhdelläkään heistä ole eturistiriitoja.

kuittaus

ensimmäinen tekijä on tällä hetkellä AstraZeneca. Kirjoittamisen, toimittamisen ja hyväksymisen aikaan ensimmäinen kirjoittaja oli affiliations 2: lla ja 3: lla (ei affiliation 1: llä).