motiliini on 22 aminohapon peptidi, jota esiintyy pääasiassa pohjukaissuolen limakalvon endokriinisissä soluissa, vaikka sitä löytyy myös myenterisestä pleksistä ja kilpirauhasesta sekä aivoista, ja suurin pitoisuus havaitaan hypotalamuksessa (3). Orpo g-proteiinikytketty reseptori (GPR38) on tunnistettu ihmisen motiliinireseptoriksi, jota esiintyy pääasiassa ruoansulatuskanavassa lajista riippuvalla tavalla (3). Motiliini on tunnettu GI-moottoreita stimuloivista ominaisuuksistaan. Sen pitoisuus plasmassa kasvaa syklisesti 90-120 minuutin välein interdigestiivisen paastojakson aikana, jolloin syntyy lyhyitä peristalttisia supistuksia mahasta kohti pohjukaissuolta ja ohutsuolta. Tätä peristalttisten supistusten mallia kutsutaan siirtyvän motorisen kompleksin vaiheen III supistumiseksi (8, 10). Suurin osa motiliinin roolia koskevasta tutkimuksesta on keskittynyt ymmärtämään mekanismeja, jotka estävät tämän peptidin motorisia stimuloivia (prokineettisiä) ominaisuuksia ruuansulatuskanavassa. Tätä vauhdittivat havainnot siitä, että motiliini voisi nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä potilailla, joilla on diabeettinen gastropareesi ja joilla on tärkeitä tämän peptidin terapeuttisia käyttökohteita (5, 9, 11). Suurin kiinnostus on ollut kehittää MOTILIINIAGONISTEJA maha-suolikanavan hypomobiliteettihäiriöiden hoitoon. Tässä yhteydessä tiedetään tällä hetkellä hyvin vähän motiliinin mahdollisista vaikutuksista, jotka eivät liity sen rooliin ruoansulatuskanavan motiliteetin säätelyssä. Artikkeli tässä numerossa miegueu et al. (7) tarjoaa uusia ja vakuuttavia todisteita siitä, että motiliini vaikuttaa myös glukoosi-ja rasva-aineenvaihduntaan valkoisessa rasvakudoksessa (WAT). Sarjassa erittäin tyylikäs kokeita, Miegueu et al. on osoitettu, että motiliini aiheuttaa adipogeenisen vaikutuksen 3T3-L1-adiposyyteissä ja eristetyissä rotan primaarisissa adiposyyteissä. Itse asiassa motiliinin fysiologisille pitoisuuksille altistuneet rasvasolut lisäsivät adipogeenisten geenien, kuten peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptori-γ: n (PPARy) ja paat: n tehostajan sitoutumisproteiini-α: n (C/EBPa) ilmentymistä, mitä seurasi myös 3T3-L1-preadiposyyttien lisääntynyt proliferaatio ja erilaistuminen (Fig. 1). Samansuuntaisia näiden adipogeenisten vaikutusten kanssa olivat havainnot, joiden mukaan motiliini lisäsi glukoosin ja rasvahappojen (FA) soluunottoa ja FAS: n liittymistä lipideihin näissä soluissa. Vaikka FAs: n vapautuminen rasvasoluista oli selvästi vaimentunut, motiliini ei näyttänyt muuttavan glyserolin erittymistä, mikä viittaa FA: n esteröitymisen lisääntymiseen vaikuttamatta lipolyysiin (Fig. 1). Toinen mielenkiintoinen havainto oli, että motiliini aiheutti adipogeenisen reaktion, mutta myös vähensi adiponektiinin ilmentymistä ja eritystä rasvasoluissa. Selvästi lisääntynyt adipositeetti on korreloinut verenkierrossa olevan adiponektiinin vähenemiseen ja insuliiniresistenssin lisääntymiseen (2, 6). Tämä vaikuttaa yhteensopivalta motiliinin in vitro-lipogeenisen vaikutuksen kanssa, vaikka se on ilmeisesti ristiriidassa sen kanssa, että gpr38: n mRNA-ilmentymä ihonalaisessa ihmisen rasvakudoksessa korreloi positiivisesti homeostaasimallin insuliiniresistenssin arvioinnin (HOMA-IR) (7) kanssa.

useimmat Miegueun et al. (7) on saatu hiirten ja rotan adiposyyteillä, kahdella lajilla, joissa motiliinia ja sen reseptoreita koodaavien geenien on raportoitu olevan olemassa vain pseudogeneinä (1, 4), joten niitä pidetään luonnollisina motiliinin tyrmäyksinä (3). Miegueu et al. tarjoaa vaihtoehtoisen näkemyksen tästä asiasta, koska 3T3-L1: n lisäksi myös eristetyt primaariset rotan adiposyytit aiheuttivat toiminnallisia vasteita motiliinille. Lisäksi gpr38 esti pitoisuudesta riippuvaa 125i-motiliinin sitoutumisprofiilia ja motiliinin indusoimaa FA: ta 3T3-L1-adiposyytteihin ja kasvuhormonin eritystä lisäävän reseptorin (GHSR) antagonistit MB10 ja-GRP6 estivät motiliinin pitoisuudesta riippuvaa SITOUTUMISPROFIILIA (7). Siten saadaan näyttöä siitä, että sekä GPR38 että greliinireseptorit välittävät motiliinin lipogeenisiä vaikutuksia adiposyyteissä. Nämä löydökset antavat mahdollisuuden tutkia motiliinin ja sen synteettisten agonistien/antagonistien koko kehoon ja kudoksiin kohdistuvia vaikutuksia käyttäen malleina jyrsijöitä. Tämä voisi nopeasti edistää ymmärrystä motiliinin mahdollisista metabolisista vaikutuksista eri elimiin ja kudoksiin sekä arvioida laajempia fysiologisia vaikutuksia motiliinin käytöstä PROKINEETTISENÄ lääkekohteena ruoansulatuskanavan hypomobiliteettihäiriöiden hoidossa.

Miegueun teos et al. herättää useita tärkeitä kysymyksiä, joihin on puututtava. On tärkeää, että tulevissa kokeissa tunnistetaan selvästi signalointimekanismit, joilla motiliini indusoi adipogeenisia vaikutuksia. Tämä voisi myös antaa tietoa motiliinin mahdollisesta ristikuulustelusta muiden tärkeimpien hormonien (eli insuliinin, greliinin, katekoliamiinien ja glukokortikoidien) kanssa, jotka säätelevät WAT-aineenvaihduntaa ja koko kehon energian homeostaasia. Wortmanniinin käyttö esti MOTILIININ aiheuttaman FA: n kertymisen (7), mikä viittaa siihen, että motiliinin adipogeeniset vaikutukset välittyvät ainakin osittain PI 3-kinaasi-signalointireitin kautta. Olisi myös tärkeää selvittää, onko MOTILIININ akuuteissa ja kroonisissa vaikutuksissa eroja glukoosi-ja FA-metaboliaan WAT: ssa. Motiliinin tai mimeettisen lääkkeen krooninen terapeuttinen käyttö prokineettisena lääkkeenä voi kuitenkin aiheuttaa merkittäviä vaikutuksia koko kehon glukoosi-ja rasva-aineenvaihduntaan. On kiehtovaa ajatella, että fysiologisissa olosuhteissa motiliini vapautuu interdigestiivisen paaston aikana (8, 10), jolloin lipogeeninen reaktio näyttää epätodennäköiseltä. Tämä nostaa esiin sen mahdollisuuden, että motiliinilla voisi olla modulatorinen vaikutus WAT-aineenvaihduntaan vuorovaikutuksen kautta muiden vastasääntelyhormonien kanssa, jotka säätelevät myös FA: n vapautumista ja esteröitymistä adiposyyteissä. Lopuksi on myös tärkeää arvioida, toistuvatko nämä motiliinin lipogeeniset vaikutukset ihmisen adiposyyteissä. Tämä on erityisen kiinnostavaa, koska GPR38 mRNA-ilmentymä ihmisen rasvakudoksessa korreloi positiivisesti HOMA-IR-ilmentymän kanssa ja negatiivisesti adiponektiini mRNA-ilmentymän kanssa (7). Näitä ja muita tärkeitä kysymyksiä olisi käsiteltävä edelleen tällä alalla. Miegueu et al. esittelemme uusia mahdollisuuksia lisätä ymmärrystämme siitä, miten suoliston peptidit säätelevät GI: n toimintaa ja säätelevät myös glukoosi-ja rasva-aineenvaihduntaa WAT: ssa.

laatijat eivät ilmoita taloudellisia tai muita eturistiriitoja.