Kliininen farmakologia

farmakokinetiikka

imeytyminen

suun kautta annetun 300 mg: n kerta-annoksen jälkeen yhdeksälle terveelle aikuiselle vapaaehtoiselle rifabutiini imeytyi helposti ruoansulatuskanavasta, ja keskimääräinen (±SD) huippupitoisuus plasmassa (Cmax) oli 375 (±267) ng/mL (vaihteluväli: 141-1033 ng/ml) saavutetaan 3, 3 (±0, 9) tunnissa (Tmax-aika: 2-4 tuntia). Absoluuttista hyötyosuutta arvioitiin viidellä HIV-positiivisella potilaalla, jotka saivat sekä suun kautta että laskimoon, keskimäärin 20%. Virtsan radioaktiivisuuden kokonaismäärä osoittaa, että vähintään 53% suun kautta annetusta rifabutiiniannoksesta imeytyy ruoansulatuskanavasta. Rifabutiinin hyötyosuus kapselin annosmuodosta oraaliliuokseen verrattuna oli 85% 12 terveellä aikuisella vapaaehtoisella. Runsasrasvaiset ateriat hidastavat nopeutta vaikuttamatta kapselin annostusmuodon imeytymisen laajuuteen. Cmax-arvon jälkeiset plasmapitoisuudet pienenivät ilmeisen kaksifaasisesti. Farmakokineettinen annosvaste osoitettiin annosvälillä 300-600 mg yhdeksällä terveellä aikuisella vapaaehtoisella (vaihtovuoroinen malli) ja 16: lla varhain oireilevalla HIV-positiivisella potilaalla annosvälillä 300-900 mg.

jakautuminen

suuren lipofiilisyytensä vuoksi rifabutiinilla on suuri taipumus jakautumiseen ja solunsisäiseen kudokseen. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen arvioitu vakaan tilan jakautumistilavuus (9, 3 ± 1, 5 L/kg) oli viidellä HIV-positiivisella potilaalla noin 15-kertainen. Sekä Rotalla että ihmisellä on havaittu huomattavasti suurempia solunsisäisiä kudospitoisuuksia kuin plasmassa. 12 tunnin kuluttua saatu keuhkojen ja plasman pitoisuuksien suhde oli noin 6, 5 neljällä leikkauspotilaalla, jotka saivat suun kautta otetun annoksen. Rifabutiinin vakaan tilan alimmat pitoisuudet (Cp, minss; 24 tuntia annoksen jälkeen) olivat HIV-positiivisilla potilailla ja terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla 50-65 ng/mL. Noin 85% lääkeaineesta sitoutuu pitoisuudesta riippumattomasti plasman proteiineihin pitoisuusalueella 0, 05-1 µg / mL. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta ei näytä vaikuttavan sitoutumiseen. Rifabutiini eliminoitui hitaasti plasmasta seitsemällä terveellä aikuisella vapaaehtoisella, oletettavasti jakaantumisrajoitteisen eliminaation vuoksi, ja sen terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo oli 45 (±17) tuntia (vaihteluväli 16-69 tuntia). Vaikka rifabutiinin systeeminen pitoisuus aleni toistuvien annosten jälkeen 38%, sen terminaalinen puoliintumisaika pysyi muuttumattomana.

metabolia

viidestä tunnistetusta metaboliitista 25-o-desasetyyli ja 31-hydroksi ovat vallitsevimmat, ja niillä on plasmametaboliitti:pinta-ala, jonka käyrän suhde on 0, 10 ja 0, 07. Ensin mainitulla on sama aktiivisuus kuin emolääkkeellä ja se vaikuttaa jopa 10% antimikrobiseen kokonaisaktiivisuuteen.

erittyminen

kolmelle terveelle aikuiselle vapaaehtoiselle tehty massatasetutkimus, jossa käytettiin 14C-merkittyä rifabutiinia, osoitti, että 53% suun kautta annetusta annoksesta erittyi virtsaan, pääasiassa metaboliitteina. Noin 30% annoksesta erittyy ulosteeseen. Keskimääräinen systeeminen puhdistuma (CLs/F) oli terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla kerta-annoksen jälkeen 0, 69 (±0, 32) L/h/kg (vaihteluväli: 0, 46-1, 34 l/h/kg). Muuttumattoman lääkeaineen munuaispuhdistuma ja sappipuhdistuma vaikuttavat kumpikin noin 5% CLs/F: ään.

farmakokinetiikka erityisryhmissä

geriatrinen

verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin MYKOBUTIININ vakaan tilan kinetiikka vaihtelee iäkkäillä potilailla enemmän (>70 vuotta).

lapsipotilailla

MYKOBUTIININ farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla.

munuaisten vajaatoiminta

rifabutiinin (300 mg) dispositiota tutkittiin 18 potilaalla, joiden munuaistoiminta vaihteli. AUC-arvo plasmassa suureni noin 71% potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 mL/min) verrattuna potilaisiin, joiden kreatiniinipuhdistuma oli 61-74 mL/min. Potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-61 mL/min), AUC suureni noin 41%. Potilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, on tarkkailtava huolellisesti rifabutiiniin liittyvien haittavaikutusten varalta. Rifabutiiniannoksen pienentämistä suositellaan potilaille, joiden Crcl <30 mL/min, jos epäillään toksisuutta (KS.annostus ja anto).

maksan vajaatoiminta

lievä maksan vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. Rifabutiinin farmakokinetiikkaa keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei tunneta.

imeytymishäiriö HIV-infektoituneilla potilailla

HI-viruksen etenemisestä johtuva mahan pH: n muutos on yhdistetty eräiden Hivpositiivisilla potilailla käytettyjen lääkkeiden imeytymishäiriöön (esim.rifampiini, isoniatsidi). HIV-infektion eteneminen ei vaikuta rifabutiinin imeytymiseen.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

(KS.myös lääkkeiden yhteisvaikutukset)

rifabutiinin toistuvaan annosteluun on liittynyt CYP3A-alaryhmän maksametaboliaentsyymien induktiota. Rifabutiinin pääasiallinen metaboliitti (25-desasetyyli-rifabutiini: LM565) voi myös vaikuttaa tähän vaikutukseen. Rifabutiinin aiheuttama metabolinen induktio todennäköisesti pienentää samanaikaisesti annettavien lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa, ja lääkeaine metaboloituu pääasiassa CYP3A-entsyymien välityksellä. Samoin samanaikainen lääkitys, joka kilpailevasti estää CYP3A: n toimintaa, voi suurentaa plasman rifabutiinipitoisuuksia.

kliiniset tutkimukset

kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus 023 ja tutkimus 027) MYKOBUTIINIA (300 mg/vrk) verrattiin lumelääkkeeseen potilailla, joilla oli CDC: n määrittelemä AIDS ja CD4-määrä ≤200 solua / µL. Näissä tutkimuksissa potilaita kertyi 2/90-2/92. Tutkimukseen 023 otettiin 590 potilasta, joiden CD4-solumäärän mediaani tutkimukseen otettaessa oli 42 solua / µL (keskiarvo 61). Tutkimukseen 027 otettiin 556 potilasta, joiden CD4-solumäärän mediaani oli 40 solua/µL (keskiarvo 58).

päätetapahtumat sisälsivät seuraavat:

1. MAC-bakteremia, joka määriteltiin vähintään yhdeksi Mycobacterium avium complex (MAC) – bakteereille positiiviseksi veriviljelyksi.
2. kliinisesti merkitsevä disseminoitunut MAC-tauti, joka määritellään MAK-bakteremiaksi, johon liittyy vakavan MAC-infektion merkkejä tai oireita, mukaan lukien yksi tai useampi seuraavista:: kuume, yöhikoilu, jäykkyys, laihtuminen, anemian paheneminen ja / tai alkalisen fosfataasin nousu.
3. selviytyminen.

MAC-bakteremia

Mykobutiinia saaneilla osallistujilla oli kolmanneksesta puoleen yhtä suuri todennäköisyys sairastua MAC-bakteremiaan kuin lumelääkettä saaneilla osallistujilla. Nämä tulokset olivat tilastollisesti merkitseviä (tutkimus 023: p<0, 001; tutkimus 027: p = 0, 002).

tutkimuksessa 023 Mak-bakteremian vuoden kumulatiivinen ilmaantuvuus intent to treat-periaatteella oli 9% MYKOBUTIINIIN satunnaistetuilla potilailla ja 22% lumelääkkeeseen satunnaistetuilla potilailla. Tutkimuksessa 027 mykobutiinia saaneiden potilaiden osuus oli 13% ja lumelääkettä saaneiden 28%.

suurin osa Mac-bakteremiatapauksista (noin 90% näissä tutkimuksissa) ilmeni osallistujilla, joiden CD4-arvo oli tutkimuksen alkaessa ≤100 solua / µL. MAC-bakteremian alkaessa CD4-määrän mediaani oli 13 solua/µL ja keskiarvo 24 solua/µL. Näissä tutkimuksissa ei selvitetty optimaalista ajankohtaa aloittaa Mac-profylaksia.

kliinisesti merkittävä disseminoitunut Mac-tauti

bakteremian vähenemisen yhteydessä MYKOBUTIINIA saaneilla potilailla havaittiin disseminoituneen MAC-taudin merkkien ja oireiden vähenemistä, mukaan lukien kuume, yöhikoilu, laihtuminen, väsymys, vatsakipu, anemia ja maksan toimintahäiriö.

elossaoloaika

tutkimuksessa 023 yhden vuoden elossaololuvut olivat 77% MYKOBUTIINIA saaneessa ryhmässä ja 77% lumelääkeryhmässä. Tutkimuksessa 027 yhden vuoden elossaololuvut olivat 77% MYKOBUTIINIA saaneessa ryhmässä ja 70% lumelääkeryhmässä.

nämä erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.

mikrobiologia

vaikutusmekanismi

rifabutiini estää DNA-riippuvaista RNA-polymeraasia Escherichia coli-ja Bacillus subtilis-bakteerikannoissa, mutta ei nisäkässoluissa. Resistenteissä E. coli-kannoissa rifabutiini ei rifampiinin tavoin estänyt tätä entsyymiä. Ei tiedetä, estääkö rifabutiini DNA: sta riippuvaista RNA-polymeraasia Mycobacterium aviumissa vai M. intracellularessa, jossa on M. avium complex (MAC).

Herkkyystestaus

tarkemmat tiedot herkkyystestin tulkintakriteereistä ja niihin liittyvistä testimenetelmistä ja laadunvalvontastandardeista, jotka FDA on hyväksynyt tälle lääkkeelle, katso: https://www.fda.gov/STIC.

in Vitro-tutkimukset

Rifabutiinilla on osoitettu olevan in vitro tehoa sekä HIV-positiivisilta että HIV-negatiivisilta henkilöiltä eristettyihin M. avium complex (MAC) – organismeihin. Vaikka-geeni luotain tekniikoita voidaan käyttää tunnistamaan nämä kaksi organismia, monet raportoidut tutkimukset eivät tehneet eroa näiden kahden lajin. Valtaosa isolaateista MAC-tartunnan saaneilta, HIV-positiivisilta on M. aviumia, kun taas HIV-negatiivisilla noin 40% MAC-isolaateista on M. intracellularea.

mykobakteerien rifabutiinin MIC-arvojen määrittämiseen on käytetty useita in vitro-menetelmiä, joissa käytetään lientä tai kiinteää väliainetta sekä polysorbaatti 80: n (Tween 80) kanssa että ilman sitä. Yleensä liemessä määritetyt MIC-arvot ovat useita kertoja alhaisemmat kuin kiinteässä väliaineessa käytettävillä menetelmillä havaitut arvot. Tween 80: n käytön näissä määrityksissä on osoitettu edelleen alentavan MIC-arvoja.

MUNAPOHJAISTEN MIC-arvot olivat kuitenkin huomattavasti korkeammat kuin agar-pohjaisten kiinteiden väliaineiden.

rifabutiinin aktiivisuutta HIV-positiivisten 211 MAC-isolaattia vastaan arvioitiin in vitro käyttäen radiometristä lientä ja agar-laimennusmenetelmää. Tulokset osoittivat, että 78%: lla ja 82%: lla isolaateista MIC99-arvot olivat ≤0, 25 µg/mL ja ≤1, 0 µg/mL, kun niitä arvioitiin näillä kahdella menetelmällä. Rifabutiinin osoitettiin olevan aktiivinen myös fagosyyttistä, M. aviumkompleksia vastaan hiiren makrofagisoluviljelmämallissa.

rifabutiini tehoaa in vitro moniin Mycobacterium tuberculosis-kantoihin. Yhdessä tutkimuksessa, jossa käytettiin radiometristä liemimenetelmää, osoitettiin, että kumpikin 17: stä ja 20: stä aiemmin rifampiinilla hoidetusta kliinisestä isolaatista Yhdysvalloista ja Taiwanista olivat herkkiä rifabutiinipitoisuuksille ≤0, 125 µg/mL.

ristiresistenssiä rifampiinin ja rifabutiinin välillä on yleisesti havaittu M. tuberculosis-ja M. avium complex-isolaattien yhteydessä. Rifampiinille resistentit M. tuberculosis-bakteerin isolaatit ovat todennäköisesti resistenttejä rifabutiinille. Rifampisiinin ja rifabutiinin MIC99-arvot M. avium-kompleksin 523 isolaattia vastaan määritettiin käyttäen agar-laimennusmenetelmää (Heifets, Leonid B. and Iseman, Michael D. määritettäessä mykobakteerien alttiutta Ansamysiinille in vitro. On. Rev. Respir. Tämä. 1985; 132(3):710–711).

Taulukko 1 M: n herkkyys. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

rifabutiinin in vitro MIC99-arvot ≤0, 5 µg / mL agar-laimennusmenetelmällä määritettynä M. kansasiille, M. gordonaelle ja M. marinumille on raportoitu; näiden tulosten kliinistä merkitystä ei kuitenkaan tunneta.

eläimille tehdyt toksisuustutkimukset

maksan poikkeavuuksia (bilirubiiniarvon nousua ja maksan painon nousua) esiintyi hiirillä, rotilla ja apinoilla annoksilla (vastaavasti), jotka olivat 0, 5 -, 1-ja 3-kertaisia ihmisen suositeltuun vuorokausiannokseen verrattuna kehon pinta-alavertailujen perusteella. Kivesten atrofiaa esiintyi paviaaneilla annoksilla, jotka olivat 2-kertaisia verrattuna ihmiselle suositeltuun annokseen kehon pinta-alavertailujen perusteella, ja rotilla annoksilla, jotka olivat 6-kertaisia ihmisen suositeltuun vuorokausiannokseen verrattuna kehon pinta-alavertailujen perusteella.