Patofysiologia

Nelsonin syndrooma on mahdollisesti hengenvaarallinen tila, joka ilmenee, kun Cushingin taudin terapeuttisen täydellisen molemminpuolisen adrenalektomian (TBA) jälkeen kehittyy adrenokortikotrofista hormonia (ACTH) erittävä kasvain. Se kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1958, ja se voi kehittyä jopa 24 vuotta TBA: n jälkeen, mutta keskiarvo on 15 vuotta.Kun ensimmäiset tapaukset kuvattiin, kuolleisuus oli 12%, mutta se on parantunut aikaisemman diagnoosin ja paremman hoidon ansiosta.

Cushingin tauti on nimitys aivolisäkkeen adenoomalle, joka erittää ACTH: ta, jota kutsutaan myös kortikotrofinoomaksi. Tällaisilla potilailla on korkeat kortisolitasot, jotka estävät kortikotrofiinia vapauttavan hormonin (CRH) tuotannon hypotalamuksen paraventrikulaarisesta ytimestä. Hypotalamo-aivolisäke-lisämunuaisen (hPa) akselin normaali kortisolin palautemekanismi häiriintyy siten, jolloin vuorokausirytmi häviää ja kortisolin tuotanto lisääntyy liikaa. Cushingin tautia hoidetaan parantavalla transfenoidisella kirurgialla (TSS).Kuitenkin, Jos tämä ei ole mahdollista (esimerkiksi, jos kortikotrofinooma on huomaamaton, kirurgisesti leikata tai kun se on uusiutunut jälkeen edellisen TSS), adrenalectomy on vaihtoehto. TBA on yleensä parantava kortisolitaso palautuu nopeasti normaaliksi leikkauksen jälkeen, mutta sen käyttöä rajoittaa mahdollisuus kehittää Nelsonin oireyhtymä.

Nelsonin oireyhtymän patofysiologia ja sen kehittymiseen johtavat tekijät tunnetaan huonosti. On aiemmin ehdotettu, että se kehittyy johtuen vapauttamisesta negatiivisen palautteen, joka muuten tukahduttaa korkea kortisolin tasot, puolestaan johtaa palauttaminen CRH tuotannon hypotalamuksen menossa edistää kortikotroph neoplasia. Vaikka tämä on havaittu eläinkokeissa, ihmiseltä näyttö kuitenkin puuttuu. Myöskään kaikki potilaat post-TBA mennä kehittää Nelsonin oireyhtymä ja useimmat, jotka eivät ole riittävä eksogeenisen steroidikorvaushoito. Nelsonin oireyhtymän ja Cushingin taudin kortikotrofinoomat ovat histologisesti ja molekulaarisesti samanlaisia, ja näyttäisi siltä, että Cushingin tautia sairastaville potilaille, joilla on kortikotrofinoomaa aggressiivisemmat alatyypit, kehittyy Nelsonin oireyhtymä todennäköisemmin; Nelsonin kasvaimet ovat yleensä invasiivisempia ja makroadenoomia todennäköisemmin kuin Cushingin taudin.

Nelsonin oireyhtymän merkit ja oireet johtuvat kasvainta ympäröivän rakenteen kohonneen ACTH: n ja paineen vaikutuksesta estäen muiden aivolisäkkeen hormonien vapautumista.

epidemiologia

Nelsonin oireyhtymä on harvinainen. Epidemiologista tietoa on vähän, mutta käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että esiintyvyys on vähenemässä ja että nykyaikaiset hoidot auttavat vähentämään sairastuvuutta ja kuolleisuutta, mukaan lukien korkean resoluution magneettikuvauksen ja herkempien ACTH-mittausten käyttö TSS: n jälkeisten potilaiden seurannassa.Jo alkusarjan aikana vain 20-40 prosentille aivolisäkkeen adenoomaa sairastavista potilaista, joille oli tehty molemminpuolinen adrenalektomia, kehittyi Nelsonin oireyhtymä. Myöhempien tutkimusten raportoidut määrät vaihtelevat 8-29 prosentin välillä.

riskitekijät

• ACTH: n nopea nousu TSS: n jälkeen; korkean ACTH-tason vuoden kuluttua adrenalektomiasta uskotaan ennustavan kortikotroph-kasvaimen etenemistä.
• Cushingin taudin pidempi kesto ennen lisämunuaisen poistoa.
• nuorempi; erityisen suuri riski on lapsilla.
• kortisolin suppression puute, joka on osoitettu suurilla annoksilla DEKSAMETASONITESTISSÄ ennen TSS: ää, saattaa ennustaa myöhempää Nelsonin oireyhtymää.

kohonneet virtsan kortisolitasot ennen adrenalektomiaa eivät ennusta Nelsonin oireyhtymän kehittymistä. Riittämätön eksogeeninen steroidi jälkeen TBA ei myöskään enää ajatella olevan riskitekijä.

esitys

historia – varhainen esitys

• hyperpigmentaatiota esiintyy jopa 42%: lla ihmisistä, vaikka diagnoosi tehtäisiin varhain, johtuen ACTH: n vaikutuksesta melanosyytteihin.
• Näkökenttävikoja esiintyy 10-57%: lla ja niistä on syytä tiedustella. Ne voivat olla liian salakavalia, jotta niitä olisi huomattu, ja muodollinen testaus voi olla tarpeen.

History – late presentation

• päänsärky on tavallista aivolisäkkeen kasvaimien kanssa ja todennäköisesti seurausta pallean sellaen venymisestä. Kohonneen kallonsisäisen paineen piirteet ilmenevät myöhään ja ovat harvinaisia, koska ne vaativat niin suuren kasvaimen, että se estää aivo-selkäydinnesteen virtauksen.
• hypopituitarismia esiintyy, kun hypotalamus-aivolisäke-portaalijärjestelmä häiriintyy tai kasvain tuhoaa normaalin aivolisäkkeen kudoksen:
  • se voi olla pikemminkin osittainen kuin täydellinen. Anterior aivolisäkkeen on useammin mukana kuin posterior aivolisäkkeen.
  • usein hormonipuutos on puutteellinen.
  • lapsilla ja nuorilla huomioi kasvu ja murrosiän ikä. Cushingin oireyhtymä hidastaa usein lasten kasvua, mutta leikkauksen pitäisi palauttaa se. Jos näin ei ole, tarvitaan tutkintaa.
  • Kysy kaikilta potilailta polyurian ja polydypsian (diabeteksen aiheuttama insipidus), kilpirauhasen vajaatoiminnan ja galaktorrea-bakteerin oireita.
  • naisilla amenorrea voi olla ensimmäinen merkki aivolisäkkeen sairaudesta. Galaktorrea on miehillä melko harvinainen, mutta hyperprolaktinemia aiheuttaa erektiohäiriöitä.
• Kivessärky. Embryogeneesin aikana lisämunuaiskuoren solut voivat siirtyä sukurauhasten sukurauhasten linjaa pitkin ja jopa eristäytyä kivesten hilumiin tuottaen lisämunuaisen lepokudosta. Nelsonin oireyhtymässä tämä lisämunuaisen lepokudos voi stimuloitua ja kiveksissä se voi aiheuttaa kiveskipua ja oligospermiaa. Harvoin lisämunuaisen lepokudos voi tuottaa tarpeeksi kortisolia normaalien tasojen tuottamiseen tai jopa aiheuttaa Cushingin oireyhtymän uusiutumista.
• kasvain voi aiheuttaa myös diplopiaa ja kallon hermoleesioita, koska siihen liittyy silmänmotorisia, trokleaarisia ja abduktiohermoja sekä myös kolmoishaaran oftalmista haaraa. Näköoireet tai merkit riippuvat siitä, missä kasvain painaa.

tutkimus

• lapsilla ja nuorilla huomioi pituus ja paino.
• hyperpigmentaatio on yleensä ilmeinen. Linea nigra on usein ilmeinen. Tämä on tumma viiva pubiksesta navaan. Arvet ja areolat ovat pigmentoituneita, ja Addisonin taudin tapaan pigmentaatio näkyy selvemmin käsien rypyissä. Joillekin potilaille kehittyy hyperpigmentaatiota molemminpuolisen adrenalektomian jälkeen, mutta ei Nelsonin oireyhtymää.
• nuorilla saattaa esiintyä viivästyneen murrosiän piirteitä.
• Tarkista silmien liikkeet, sillä jos III, IV tai VI kallohermot ovat mukana, vaikuttaa silmän ulkolihaksiin. Kolmoishermon oftalmisen kahtiajaon vaurioituminen heikentää otsan tuntoa ja ehkä sarveiskalvon refleksejä.
• Tarkista fundi, mukaan lukien papilledeeman etsiminen.

tutkimukset

Nelsonin oireyhtymän diagnoosi riippuu ACTH-tason noususta TBA: n jälkeen suurentuneen aivolisäkkeen kasvaimen yhteydessä. On kiistanalaista, täytyykö hyperpigmentaatiota esiintyä.

• ACTH on hyvin selvästi koholla. Raja on kiistanalainen, mutta on ehdotettu tasoa >500 ng/L plus asteittaista ACTH: n nousua. ACTH on mitattava klo 8 ennen rutiini steroidi hallinto. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että plasman ACTH-pitoisuus oli yli 154 pmol/L vain Nelsonin oireyhtymää sairastavilla. Myös CRH: n ACTH-vaste paranee, mutta tämä ei ole tarpeen diagnoosia varten.
• MK tai TT laajenevan aivolisäkkeen massan tunnistamiseksi verrattuna TBA-leikkausta edeltävään kuvaukseen. MK on hyödyllinen sekä mikroadenooman havaitsemiseksi että sen etenemisen seuraamiseksi. Kokemusta tarvitaan kuitenkin tulkinnassa, joka on tällä hetkellä vielä subjektiivista.
• Tyroksiinitasot voivat olla alhaiset ja myös kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) on alhainen.
• gonadotropiinien ja sukupuolihormonien määrä voi olla alhainen. Lapsilta tulee mitata kasvuhormoni.
• prolaktiini voi olla koholla, mutta ei yhtä suuri kuin prolaktiinia tuottavassa kasvaimessa.
• Näkökentiltä vaaditaan muodollista perimetriaa.

erotusdiagnoosi

• lisämunuaisen hypoplasia.
• lisämunuaisen vajaatoiminta.
• synnynnäinen lisämunuaisen hyperplasia.
• kraniofaryngiooma.
• Cushingin oireyhtymä mukaan lukien eksogeeninen glukokortikoidihoito.
• hypopituitarismi.
• muita ihon pigmenttihäiriöiden aiheuttajia – esim.keltaisuus (vaikuttaa myös sklereeisiin) ja hemokromatoosi (pronssinen väri, voi liittyä hepatomegaliaan ja mahdollisesti splenomegaliaan).

aivolisäkkeen kasvaimen hoidon

TSS-resektion tulee olla ensilinjan hoito, erityisesti jos optista laitetta puristetaan. Raportoitu onnistumisprosentti vaihtelee 10-70%: n välillä; se on sitä onnistuneempi, mitä pienempi kasvain on leikkaushetkellä. Kokonaiskuolleisuus on 5%. Sairastuvuus on korkea: 69% saa panhypopituitarismin; 5% saa kallon hermovaurion; 15 prosentilla on aivo-selkäydinnesteen vuoto ja 8 prosentilla aivokalvontulehdus. Jos poisto on puutteellista tai invaasio tapahtuu, liitännäissäteilytys vähentää toistumisnopeutta ja parantaa ennustetta. Aivolisäkkeen toiminnan pitkäaikainen arviointi on tarpeen mukaan tehtävä hormonikorvaushoidolla. Myös verenpainetta tulee seurata.

sädehoito voi olla suositeltavin vaihtoehto invasiiviselle adenoomalle, jossa ilmenee taudin etenemistä. Fraktioitua ulkoista sädehoitoa tai stereotaktista radiokirurgiaa voidaan käyttää kasvaimen koosta ja sijainnista riippuen. Nykyaikaiset tekniikat, joissa on suuritehoiset lineaarikiihdyttimet, aiheuttavat vähemmän säteilyn hajaantumista ja siten vähemmän sivullisia vahinkoja. Sädehoitoon liittyy vakavia pitkäaikaisongelmia, kuten oppimis-ja muistivaikeuksia, näkövammoja ja sekundaarikasvainten riskiä.

tutkimukset gammaveitsikirurgian muodossa tapahtuvasta stereotaktisesta radiokirurgiasta ovat olleet ristiriitaisia, eikä sen rooli ole vielä selvä.Hoidossa käytetään tarkennettuja protoneja fotonien sijaan (röntgensäteitä) ja se on parantanut joitakin potilaita, joilla leikkaus on epäonnistunut.Panhypopituitarismi ja kallon hermopalsiat ovat tunnettuja komplikaatioita.

lääkehoitojen ei ole yleensä osoitettu olevan tehokkaita. Kuitenkin, tapausraportit ovat osoittaneet kabergoliini (dopamiinireseptorin antagonisti) indusoida remission onnistuneesti Nelsonin oireyhtymä lasku ACTH tasot ja päätöslauselman mikroadenooma tai makroadenooma.Lisätutkimuksia tarvitaan.

temotsolomidi on alkyloiva aine, jota käytetään malignin melanooman ja primaaristen aivokasvainten hoitoon. Yksi tutkimus on raportoinut temotsolomidin onnistuneen käytön Nelsonin oireyhtymässä sen jälkeen, kun hoito oli epäonnistunut leikkauksella ja gammaveitsi-radiokirurgialla.On teoreettisia syitä, miksi oktreotidi (parenteraalisesti annettu somatostatiinianalogi), glitatsonit ja natriumvalproaatti voivat vähentää tehokkaasti ACTH: n eritystä, mutta niiden tehokkuudesta ihmisellä ei ole näyttöä.

ennuste

ennuste on hyvä edellyttäen, että se havaitaan varhaisessa vaiheessa. Kirurgien ja radioterapeuttien välinen koordinaatio on tärkeää. Postoperatiivinen jälkihoito, riittävä pitkäaikainen seuranta ja hormonien korvaaminen, on elintärkeää. Myös verenpainetta tulee seurata.

ehkäisy

• molemminpuolisen lisämunuaisen poiston sanotaan sisältävän hyväksyttävän riskin, mutta seurantaan tulisi kuulua tietoisuus Nelsonin oireyhtymästä. ACTH-tason ja aivolisäkkeen magneettikuvauksen seurantaa suositellaan 3-6 kuukauden kuluttua leikkauksesta ja säännöllisesti sen jälkeen.
• rutiininomaista aivolisäkkeen säteilytystä molemminpuolisen adrenalektomian jälkeen ei enää suositella riskien vuoksi.Neoadjuvantti sädehoito voi kuitenkin viivästyttää ja mahdollisesti ehkäistä Nelsonin oireyhtymää potilailla, joilla on aivolisäkkeen kasvain lisämunuaisen poiston yhteydessä, joskin radiokirurgiasta voi tulla turvallisempi vaihtoehto.

tietokoneavusteisen 3D MRI-tilavuuden mittaustekniikan kehittäminen lupaa potilaiden tarkempaa ja objektiivisempaa seurantaa, jotta Nelsonin oireyhtymä voidaan diagnosoida mahdollisimman varhaisessa vaiheessa. Solupohjaisia in vitro-tutkimuksia, joissa tarkastellaan erilaisia neuroreseptoritoimintoja, tarvitaan selventämään, mille potilasryhmälle Nelsonin oireyhtymä todennäköisimmin kehittyy, ja auttamaan uusien lääketieteellisten hoitojen kehittämisessä tähän harvinaiseen mutta monimutkaiseen ja huonosti ymmärrettyyn sairauteen.