NMDA-reseptoriantagonistit

NMDA on eksitatorisen välittäjäaine glutamaatin reseptori, jota vapautuu haitallisten perifeeristen ärsykkeiden mukana. NMDA-reseptorien aktivoituminen on liittynyt hyperalgesiaan, neuropaattiseen kipuun ja opioidireseptorien toiminnan heikkenemiseen. Hyperalgesia ja neuropaattinen kipu ovat seurausta lisääntyneestä selkärangan neuronien herkistymisestä, mikä johtaa kohonneeseen kiputasoon. Opioidireseptorien heikentynyt toiminta johtuu opioidireseptorin herkkyyden vähenemisestä. Tämä heikentynyt herkkyys puolestaan johtaa opioiditoleranssiin, koska potilaat tarvitsevat suurempia opioidiannoksia saavuttaakseen samat terapeuttiset vaikutukset. Siksi NMDA-antagonisteilla voi olla rooli näillä kivunhallinnan alueilla.

NMDA-reseptoriantagonisteja on useita: ketamiini, metadoni, memantiini, amantadiini ja dekstrometorfaani (Taulukko 1). Ne eroavat toisistaan aktiivisuudeltaan NMDA-reseptorissa. Ketamiini on vahva NMDA-antagonisti, kun taas muut ovat heikompia NMDA-reseptorin salpaajia. Haittavaikutusten vakavuus ja esiintymistiheys riippuvat affiniteetista NMDA-reseptoriin. Aikuisilla NMDA-antagonistien haittavaikutuksia ovat pääasiassa keskushermoston (CNS) haittavaikutukset, kuten aistiharhat, pyörrytys, huimaus, väsymys, päänsärky, kehon ulkopuolinen tunne, painajaiset ja aistimuutokset. Koska ketamiini on vahva NMDA-antagonisti, sen siedettävyys on muita antagonisteja heikompi, koska haittavaikutuksia, erityisesti hallusinaatioita ja dissosiatiivista mielentilaa esiintyy enemmän.

ketamiini

ketamiini on osoittautunut hyödylliseksi useissa kipuasetuksissa. Kliinisessä tutkimuksessa pienen laskimonsisäisen ketamiinin lisääminen opioideihin verrattuna pelkkiin opioideihin leikkauksen jälkeen suuren vatsaleikkauksen jälkeen paransi kivunlievitystä, heikensi sedaatiota ja vähensi morfiinin tai lääkärin hoitoa kivun hallintaan. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, crossoverissa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa vahvistettiin myös aiemmat tulokset, jotka viittasivat ketamiinin tehoavan syöpäpotilaisiin, jotka olivat resistenttejä morfiinille. Jokainen 10 tutkimukseen osallistuneesta potilaasta sai ketamiinia annoksena 0, 25 mg/kg, 0.50 mg / kg ja plasebo 3 erillisenä päivänä vähintään 2 päivän välein morfiinin lisäksi. Tulokset osoittivat, että ketamiini vähensi kipua merkitsevästi molemmilla annoksilla lumelääkkeeseen verrattuna. 0, 5 mg/kg saaneiden potilaiden analgeettinen vaikutus oli parempi kuin 0, 25 mg/kg saaneiden potilaiden (p <.05). Merkittäviä haittavaikutuksia esiintyi neljällä potilaalla, joilla oli aistiharhoja, ja kahdella potilaalla, joilla oli epämiellyttävä tunne, johon he viittasivat ”tyhjä pää.”Potilaat saivat 1 mg diatsepaamia näiden keskushermostoon kohdistuvien haittavaikutusten korjaamiseen. Potilailla esiintyi merkittävää uneliaisuutta molempien ketamiiniannosten yhteydessä, vaikkakin se oli voimakkainta annoksella 0, 5 mg/kg (p <.05).

prospektiivisessa, sokkouttamattomassa, avoimessa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 39 potilasta, ”puhkeavan” ketamiini-infuusion osoitettiin vaikuttavan merkitsevästi syöpään liittyvään kipuun potilailla, jotka olivat joko opioidiresistenttejä, vaikka niihin olisi lisätty adjuvanttianalgeetteja tai jotka eivät sietäneet opioidien haittavaikutuksia. Purskahtava ketamiini määriteltiin lyhytaikaiseksi (3-5 vuorokautta) ihonalaiseksi infuusioksi, joka alkoi aloitusannoksella 100 mg/24 tuntia ja jonka jälkeen annosta suurennettiin vaiheittain annoksiin 300 mg/24 tuntia ja 500 mg/24 tuntia, jos potilaan kipu oli jatkuvaa ilman sietämättömiä haittavaikutuksia. Kivunlievitystä analysoitiin kiputyypin (somaattinen, sisäelinten tai neuropaattinen) mukaan. Ne potilaat, joilla oli useampi kuin yksi kiputyyppi, analysoivat jokaisen kipunsa erikseen. 39 potilaalla hoidetuista 43 kivusta 29: ssä (67%) todettiin vähintään 50%: n väheneminen sanallisella arviointiasteikolla (0 = ei kipua, 10 = pahin mahdollinen kipu), jota tuki opioidien käytön merkittävä väheneminen 24 tunnin aikana ja/tai liikkuvuuden tai toimintakyvyn paraneminen. Kaksitoista potilasta raportoi keskushermostoon kohdistuvia haittavaikutuksia, kuten pyörtymisen tunnetta, hallusinaatioita, uneliaisuutta ja huimausta.

metadoni

metadoni on toinen NMDA-antagonisti, jota on tutkittu opioidiresistenssin ja neuropaattisen kivun hoidossa. Sen on osoitettu olevan hyvä vaihtoehto käyttää korvaavana opioidina potilailla, joiden hoitotasapaino on huono tai joilla esiintyy annosta rajoittavia haittavaikutuksia muiden opioidien käytön aikana. 80%: lla syöpäpotilaista, joilla on hallitsematon kipu tai merkittäviä haittavaikutuksia, metadoni on osoittanut kivun ja haittavaikutusten vähenevän, kun morfiinista on siirrytty metadoniin.

metadonin teho on osoitettu myös potilailla, joilla on refraktäärinen neuropaattinen kipu. Satunnaistetussa, kontrolloidussa vaihtovuoroisessa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 18 potilasta, jotka eivät saaneet vastetta kroonisen neuropaattisen kivun perinteiseen analgeettiseen hoitoon, metadoni 10 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta osoitti tilastollisesti merkitsevää kivunlievitystä kivun enimmäisintensiteetissä (P = .013), keskimääräinen kivun voimakkuus (P = .020) ja kivun lievityksessä (P = .015) verrattuna lumelääkkeeseen. Metadoni annoksella 5 mg kahdesti vuorokaudessa osoitti myös kipua lievittävän enimmäisintensiteetin ja kivunlievityksen paranemista, mutta se ei kuitenkaan saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä. Kuusi potilasta vetäytyi tutkimuksesta haittatapahtumien, kuten pahoinvoinnin, oksentelun, huimauksen, hikoilun ja sekavuuden, johon liittyi voimakasta päänsärkyä, vuoksi. Toiset, jotka suorittivat tutkimuksen, kertoivat vain lievistä haittavaikutuksista.

Gagnon ja muut tekivät metadonitutkimuksen neuropaattisen kivun hoidossa 18 potilaalla, jotka eivät joko saaneet opioideja kipuunsa tai saivat enintään 120 mg: aa suun kautta annettavaa morfiinia vastaavan päivittäisen annoksen, koska haittavaikutukset estivät annoksen suurentamisen. Metadoniannokset aloitettiin 2-5 mg kolmesti vuorokaudessa iästä riippuen ja ne titrattiin vakaaseen annokseen kliinisen vasteen ja haittavaikutusten perusteella. Metadonia 2 mg 4-6 tunnin välein annettiin läpilyöntikipuun tarpeen mukaan. Potilaita seurattiin keskimäärin 106 päivän ajan (16-466 päivää). Kaikkien potilaiden visuaalinen analoginen asteikko (VAS; 0-10 cm, jossa 0 = ei kipua ja 10 = pahin mahdollinen kipu) parani metadonihoidolla. Esikäsittelyn keskimääräinen VAS ± keskihajonta (SD) oli 7, 7 ± 1, 5 cm ja laski arvoon 1, 4 ± 1.7 cm metadonia käytettäessä (p <.0001). Yhdeksällä 18: sta (50%) ei ollut lainkaan kipua, kun he saivat vakaan metadoniannoksen. Niistä 13 potilaasta, joilla oli allodynia osana neuropaattista kipuaan, 9 (70%) parani täysin (ei kliinisesti havaittavaa allodyniaa) ja 4 (30%) parani osittain (allodynia <50% pinta-alasta). Niistä 8 potilaasta, joilla oli ampumakipua, kaikki 8 (100%) raportoivat oireiden hallinnan vakaalla metadoniannoksella. Haittavaikutuksia olivat lievä uneliaisuus ja pahoinvointi, joka oli ohimenevää, sekä ummetus, joka hävisi laksatiiveilla.

metadonin käyttö on valitettavasti usein haastavaa, koska sen pitkä ja vaihteleva puoliintumisaika on noin 8-59 tuntia, koska se vaatii EKG-seurantaa mahdollisen QTc-ajan pitenemisen varalta sekä monia yhteisvaikutuksia muiden QTc-aikaa pidentävien aineiden sekä CYP3A4: n ja CYP2D6: n estäjien kanssa. Lisäksi opioidien muuntaminen on vaikeaa, koska metadonin teho kasvaa morfiiniannosten kasvaessa. Sen vuoksi morfiinin ja metadonin välillä ei ole yhtä ekvianalgeettista annostussuhdetta.

memantiini

muilla NMDA-reseptoriantagonisteilla, kuten memantiinilla, amantadiinilla ja dekstrometorfaanilla, on saatu vaihtelevia tuloksia neuropaattisesta kivusta. Satunnaistetussa, vaihtovuoroisessa kaksoissokkotutkimuksessa, jossa memantiinia annettiin 19 potilaan ryhmälle, jolla oli leikkauksen jälkeen hermovauriosta johtuvaa kroonista kipua, kivun vähenemisessä ei kuitenkaan havaittu eroa memantiinin ja lumelääkkeen välillä. Memantiinilla tehty tutkimus HIV: hen liittyvästä sensorisesta neuropatiasta kärsivillä potilailla ei myöskään tuottanut positiivisia tuloksia.

amantadiini

amantadiini on toinen lääkeaine, jonka tulokset kliinisissä tutkimuksissa ovat olleet vaihtelevia. Satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa oli mukana 15 syöpäpotilasta, joilla oli kirurginen neuropaattinen kipu. Satunnaistetussa järjestyksessä potilaat saivat 200 mg: n amantadiini-tai plasebo-infuusiona 1 viikon välein toisistaan. Spontaania ja herättävää kipua mitattiin 48 tuntia ennen hoitoa, sen aikana ja sen jälkeen. Kipu väheni keskimäärin 85% amantadiinilla ja 45% lumelääkkeellä (P = .009) infuusion lopussa. Kun verrataan kivun keskimääräistä voimakkuutta 48 tuntia ennen hoitoa ja sen jälkeen, kipu väheni amantadiinilla 31% (P = .006), kun taas lumelääkkeellä kipu väheni merkitsevästi 6% (P = .40).

näistä positiivisista tuloksista poiketen Fukui ym.tekivät amantadiinitutkimuksen 19 potilaalla, joilla tavanomainen neuropaattisen kivun hoito, mukaan lukien epilepsialääkkeet, masennuslääkkeet ja hermolohkot, ei tuottanut vastetta. Potilaat saivat aluksi oraalista amantadiinia 100 mg / vrk 1 viikon ajan, ja annos suurennettiin 200 mg: aan/vrk. Tulokset osoittivat kivun vähenevän vain 2 potilaalla (10, 5%) 19 potilaasta. Haittavaikutuksia, kuten suun kuivumista, uneliaisuutta, aistiharhoja, kiihtyneisyyttä, ärsytystä, huimausta, dyskinesiaa ja hiustenlähtöä, esiintyi 52, 6%: lla potilaista.

dekstrometorfaani

OTC-yskänlääkkeissä yleisesti esiintyvää dekstrometorfaania on tutkittu myös sen käytöstä neuropaattisen kivun hoidossa. Lumekontrolloidussa, satunnaistetussa vaihtovuoroisessa kaksoissokkotutkimuksessa 15 neuropaattista kipua sairastavaa potilasta sai 270 mg dekstrometorfaania ja plaseboa satunnaisjärjestyksessä, joka erotettiin toisistaan 1 viikon elimistöstä poistumisjaksolla. Tulokset osoittivat kivun vähentyneen 30% dekstrometorfaanin kerta-annoksen jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna. 1, 5 tunnin ja 2, 5-4 tunnin kuluttua lääkityksestä oli tilastollisesti merkitsevä ero dekstrometorfaanin kivun vähenemisessä lumelääkkeeseen verrattuna (p <.05 ja P <.002). Haittavaikutuksia olivat pyörrytys, uneliaisuus, näköhäiriöt ja kuumat aallot; yksikään niistä ei ollut vaikea.

koska dekstrometorfaani metaboloituu CYP2D6-entsyymin välityksellä aktiiviseksi dekstrorfaaniksi, myös suuria ja hitaita metaboloijia verrattiin. Potilailla, jotka olivat nopeita dekstrometorfaanin metaboloijia, oli parempi kivunlievitys kuin hitailla metaboloijilla. Pääteltiin, että dekstrometorfaanilla on potentiaalia neuropaattisen kivun hoidossa, mutta sen käytön validoimiseksi tarvitaan laajempia tutkimuksia.