onko tällä potilaalla okronoosi?

Alkaptonurinen okronoosi on kertyneen homogentisiinihapon systeeminen ilmentymä, joka johtuu harvinaisesta autosomaalisesti resessiivisestä häiriöstä, johon liittyy fenyylialaniinin ja tyrosiinin metaboloituminen fumaraatiksi ja asetoasetaatiksi. Vika on kromosomiin 3q2 kartoitettu funktiomutaatio, joka johtaa homogentisaatti-1,2-dioksigenaasientsyymin puutokseen.

Tämä johtaa välihomogentisiinihapon epänormaaliin kertymiseen elimistöön ja tämän valmisteen lisääntyneeseen erittymiseen virtsaan. Niveltulehdus liittyy tämän ehdon kutsutaan ochronosis johtuu tumma väri pigmentti, joka on talletettu rusto, joka muistuttaa kasvis okra.

ensioireet

ensioireet, jotka voivat ilmetä jo lapsenkengissä, sisältävät virtsan tyypillisen mustan värimuutoksen, joka johtuu homogentisiinihapon hapettumisesta, joka tapahtuu virtsan seistessä.

systeemiset komplikaatiot ovat usein ilmeisiä kolmannella-neljännellä vuosikymmenellä, johtuen selektiivisestä ochronoottisesta pigmenttikertymästä sidekudoksissa. Kudostyypit, jotka ovat yleisesti mukana aiheuttaa reumatologinen sairaus ovat hyaline cartilege, jänteet, nivelsiteet ja lihakset.

selkäkipu

selkäkipu on usein ensimmäinen merkki systeemisestä osallistumisesta. Sitä kuvataan usein tylsäksi, särkeväksi kivuksi, johon liittyy jäykkyyttä. Se voi esiintyä jo 20-30-vuotiaana. Äkillinen, voimakas terävä kipu voi myös olla ensioire, joskin paljon harvinaisempi, joka ilmenee revenneestä tumakkeesta pulposus.

asentoon voi vaikuttaa rintakehän kyfoosin aiheuttama Laskeuma. Lannelordoosin menetys, selkärangan liikkuvuuden heikkeneminen ja kokonaispituuden menetys voivat ilmetä. Kaularangan ja Häpy symphysis nivelet voivat myös vaikuttaa. Sacroiliac ja apophyseal nivelet eivät vaikuta.

Schoberin testi on usein positiivinen, mikä kertoo lanneliikkuvuuden heikkenemisestä. Merkittävä aamujäykkyys ei kuulu esitykseen. Rintakehän laajeneminen ja hengitystoiminta voivat heikentyä. Osteoporoosia ja osteopeniaa esiintyy yleisesti tässä väestössä sekä murtumia.

ochronoottinen artropatia

Ochronoottinen artropatia on pitkäaikaisen alkaptonurian ilmentymä. Sivustoja perifeerinen niveltulehdus seuraa selkäkipu, ja ensisijaisesti sisältävät suuret nivelet, usein säästävät pienet nivelet. Alkuvaiheen niveloireita ovat kipu, jäykkyys ja rajoitettu liikerata, joka suosii joustavaa asentoa. Oireet voivat olla akuutteja, nivelen effuusioita ja synoviitti tai salakavala, kipu painon kantamisessa.

fysikaalisiin tutkimuslöydöksiin kuuluvat krepitanssi, liikeradan menetys, synoviitti ja nivelraitojen arkuus. Minimaalinen provokaatio, nivel-ja bursal effusions sekä nivelside kyyneleitä voi esiintyä.

Kalsiumpyrofosfaattikertymätauti

Kalsiumpyrofosfaattikertymätauti esiintyy usein yhdessä ochronoottisen niveltulehduksen kanssa.

muita pigmenttilaskeuma-alueita

yleisiä nonartikulaarisia Laskeuma-alueita ovat: hyaliinirusto hengitysteissä (mukaan lukien nenän, kurkunpään, henkitorven ja keuhkoputken), sydämen endokardium, sydänläpät (aortta-ja mitraaliläpän pohja ja anuli), valtimoiden seinät, kovakalvon ja ihon.

munuaisen Ochronoottisesta kalkulista voi aiheutua urogenitaalinen tukos ja eturauhasen kalkulia voi kehittyä. Taudin varhaisia näköaistimuksia ovat korvan pinna -, helix -, antihelix -, concha-ja nenäalan tumma pigmentti sekä harmaanruskea kovakalvon värimuutokset.

Differentiaalidiagnooseja

Differentiaalidiagnooseja ovat:

• Ekstriininen ochronoosi, joka on lääkkeiden, tavallisimmin hydroksikinonin ja resorsinolia, fenolielohopeaa ja pikriinihappoa sisältävien tuotteiden aiheuttama periytymätön tautiprosessi.

• nivelrikko, jolla voi olla samanlaisia fyysisiä tentin löydöksiä, oireita ja radiologisia muutoksia.

• nivelreuma akuutin esiintymisen aikana, vaikka pienet nivelet eivät usein vaikuta.

• Kalsiumpyrofosfaattikertymätauti ja muu kiteinen sairaus voivat matkia ochronoosia jaksollisilla pahenemisilla.

• muita nivelrikon sekundaarisia syitä, kuten hemokromatoosi.

• selkärankareuma ilmenee samoin selkärangan liikkuvuuden menetyksenä, selkärangan ja suurten nivelten vaurioitumisena, mutta ochronoosi eroaa siten, että sakroilianivel säästyy.

kuvantaminen auttaa erilaistumisessa.

mitä testejä tehdään?

kliinistä diagnoosia ehdottavat löydökset varhaisesta degeneratiivisesta niveltulehduksesta, ihon epänormaalista pigmentaatiosta, johon usein liittyy korva ja virtsa, joka muuttuu mustaksi seistessä.

diagnoosin ensimmäinen vaihe on arvioida homogentiinihapon erittymistä virtsaan (normaali <0, 01 mmol / mmol kreatiniini). Tämä voidaan aluksi tunnistaa virtsan orgaanisen happoanalyysin avulla lisäämällä virtsanäytteeseen natriumhydroksidia hapettumisen helpottamiseksi. Diagnoosi voidaan varmistaa massaspektrometrialla ja/tai kaasukromatografialla homogentisiinihapon kohottamiseksi > 100 x Normaali virtsasta. Homogentisiinihapon mittaaminen ja kvantitointi plasmassa (jota ei voida havaita normaaleilla henkilöillä) on toinen vaihtoehto, mutta testausstandardeja ei ole vahvistettu.

geneettiseen arviointiin sisältyy Hgo-mutaation (kromosomissa 3Q) testaus polymeraasiketjureaktiotekniikalla. Genbankin liittymisnumero HGO: n komplementaariselle DNA: lle on AF045167 ja proteiinisekvenssi on AA02698.

kuvantaminen

magneettikuvauksen, TT: n ja ultraäänen ennakoinnin ja esiintymistiheyden myötä on havaittu aikaisempia esiintymisiä ja lisääntynyttä osallistumisen monimuotoisuutta. MK: ta suositellaan varhaiseen sairauteen, jossa epäillään tendonopatiaa, ligamenttikyyneleitä ja lihasvaurioita.

selkäytimen sairaus

selkäytimen röntgenkuva on kultakanta, jota käytetään selkävaivojen arvioinnissa. Useiden nikamavälilevyjen kalkkeutuminen on ochronoosissa tunnusmerkkilöydös. Sairaus vaikuttaa usein aluksi lanneselkään. Varhaisin nähty piirre on tyhjiölevyilmiöt, joissa välilevytila kapenee. Myöhemmät muutokset ovat levyn luutuminen, osteofytoosi, levyn korkeuden menetys ja lopulta romahtaminen ja viereisten nikamien fuusio. Nikamavälilevyn kalkkeutuminen voi auttaa erottamaan tämän muista selkäsairauden muodoista.

selkärankareumassa ei tapahdu muutoksia, kuten nikamavälin nivelsiteiden kalkkeutumista, syndesmofyyttejä, eroosioita eikä sakroiliittia.

selkärangan magneettikuvaus voi paljastaa useita levyluiskahduksia ja T2-painotetussa kuvantamisessa tasaisen heikon signaalin, joka on yhdenmukainen yleistyneen levyn kuivumisen kanssa.

Ääreisnivelen sairaus

röntgenkuvat ovat ensimmäinen vaihe perifeerisen niveltulehduksen arvioinnissa. Löydökset muistuttavat usein nivelrikkoa. Löydöksiä ovat nivelraon kaventuminen ja subchondral skleroosi. Erityisesti, osteophytes ovat harvemmin nähty ja tämä auttaa erottamaan nivelrikko. Täydessä paksuudessa eroosioita nivelruston subchondral luun voi esiintyä pitkälle edenneissä tapauksissa. Osallistuminen hartiat ja lonkat ovat vakavampia, osteochondral elinten nähnyt.

tauti säästää usein pieniä niveliä röntgenografisesti, mikä erottaa tämän nivelreumasta. Tendinous kalkkeutumista ja luutumista voi esiintyä.

luuston terveys

luuston tiheysmittausta suositellaan ja erityistä huomiota on kiinnitettävä siihen, että lannerangan kalkkeutuminen nostaa virheellisesti luun mineraalitiheyttä. Voi olla hyödyllistä keskittyä sen sijaan lonkan tiheyteen tai pyytää raajan, kuten ranteen, luun tiheysmittausta.

Elinilmiöt

sydämen ultraäänitutkimus ja sydämen TT / MK kuvaavat edelleen venttiilin vikoja ja sepelvaltimon kalkkeutumista. Ultraäänellä arvioidaan munuaiskiviä ja eturauhasen kalkkeutumista.

biopsia

biopsia ei ole tarpeen diagnoosia varten. Epätyypillisissä tapauksissa arthroscopic löydökset sopusoinnussa diagnoosin ovat yleistynyt nivelkalvon hypertrofia, ruskea-musta värimuutoksia nivelruston ja menisci, ja yleistynyt ruston rappeuma. Näytteet lähetetään histologista tutkimusta varten.

miten ochronoosia sairastavia potilaita tulee hoitaa?

Ei-farmakoterapeuttinen hoito

ochronoottisen artropatian hoito on samanlaista kuin nivelrikon hoidossa tavoitteena vähentää kipua, ylläpitää liikkuvuutta ja minimoida toimintakyky. Aloita ei-farmakologiset toimenpiteet, jotka vähentävät stressiä vaikuttaa nivelet. Tämä vaatii usein fyysistä, työ-ja ravitsemushoitoa. Kehon mekaniikan parantamiseen tähtääviä toimenpiteitä varten suositellaan painonlaskua ja sairaan nivelen pitkäaikaisen kuormituksen välttämistä.

ortopediset toimenpiteet ovat yleisiä, mukaan lukien nivelrikonleikkaus löysän vartalon poistoon ja proteesien tekonivelleikkauksiin. Molemmat tarkoitettu pitkälle oireita ja usein useita tekonivelleikkauksia tarvitaan. Käytetään sekä sementoituja että sementittömiä implantteja. Jänteen repeämät voidaan korjata.

Farmakoterapeuttinen hoito

farmakologisiin interventioihin kuuluvat analgeetit ja tulehduskipulääkkeet. Tällä hetkellä ei ole olemassa lääkitystä, joka muuttaa taudin etenemistä.

osteoporoosia ja osteopeniaa esiintyy enemmän okronoosissa kuin yleisesti, ja niitä tulisi arvioida usein. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tällä väestöllä on suurempi luun vaihtuvuus. Bisfosfonaattihoito ei ole osoittautunut tehokkaaksi rajoitetuissa tutkimuksissa. Toissijaisten syiden arviointia ja hoitoa on jatkettava soveltuvin osin.

hoito homogentisiinihapon tuotannon vähentämiseksi on vähäistä. Nitisinonin, joka on 4-Hydroksifenyylipyruviinihapon dioksigenaasientsyymin, joka muuttaa 4-Hydroksifnyylipyruviinihapon homogentisiinihapoksi, estäjä, on osoitettu vähentävän merkittävästi homogentisiinihapon erittymistä virtsaan. Tutkimukset, jotka vahvistavat tehon ochronoosissa, eivät ole olleet positiivisia, koska haittavaikutukset ovat estäneet sen käytön. Pitkäaikaisannosten, tehon ja sivuvaikutusten, mukaan lukien silmän, ihon ja neurologisten vaikutusten, tarkempi arviointi on tarpeen.

ruokavalion rajoituksia, mukaan lukien vähäproteiininen, fenyylialaniini ja tyrosiini, on tutkittu, mutta mikään niistä ei ole osoittautunut hyödylliseksi homogentisiinihapon tuotannon vähentämisessä.

mitä tapahtuu potilaille, joilla on okronoosi?

epidemiologia ja patofysiologia

alkaptonurian esiintyvyyden on raportoitu olevan niinkin yleistä kuin 1:250 000-1:1 000 000 ihmisellä, yleisempää alueilla, joilla on suuri verisukulaisuus. Tila vaikuttaa yhtä lailla miehiin ja naisiin. Elinajanodote on normaali, mutta sairastuvuus merkittävä. Sillä on autosomaalinen resessiivinen periytymiskuvio, joka on kartoitettu kromosomiin 3Q2. On olemassa suuri kirjo HGO mutaatioita tunnistettu, jotka johtavat taudin kehitystä. On löydetty yli 40 mutaatiota, joissa on mukana 106 114 alleelista tässä geenissä.

tyrosiinin hajoamisreitin muutokset, joihin lopulta kuuluu fenyylialaniinin muuntuminen sukkinyyliasetoniksi, ja kolmas Välituote on homogentisiinihappo (joka metaboloituu munuaisten ja maksan kautta), aiheuttavat okronoosin. Edellä kuvatut geneettiset mutaatiot voivat johtaa funktiomutaation menetykseen, kun homogentisaatti 1,2-dioksigenaasin puutos pysäyttää hajoamisreitin, mikä johtaa epänormaalisti kohonneeseen homogentisiinihappoon elimistössä.

patofysiologiaa koskevat teoriat

ei ole selvitetty, millä tarkalla mekanismilla homogentisiinihapon nousu johtaa pigmenttimuodostukseen, kudoskertymään ja sitä seuraavaan ochronosis-tautiin. Teorioita nivelsairauden patofysiologiasta ovat:

• Homogentiinihappo on kemiallinen ärsyttävä aine tai että se voi muuttaa rakennetta ja biokemiallista signalointia.

• Homogentisiinihappo hapettuu sivutuotteeksi bentsokinoniasetaatiksi homogentisiinihapon polyfenolioksidaasin välityksellä. Bentsokinoniasetaatti voi muodostaa sidoksia sidekudokseen muuttaen ristisidosta, jolloin syntyy kudosvaurioita.

• Homogentisiinihapon hapettuminen johtaa vapaiden radikaalien muodostumiseen, mikä voi lietsoa tulehdusta.

• lysyylihydroksylaasin, ristisilloitukseen tarvittavan rustoentsyymin, aktiivisuuden on havaittu heikentyneen, mutta sen roolia ja mekanismia ei tunneta.

lisäksi tiedetään, että homogentisiinihapon kertyminen on kääntäen yhteydessä munuaisten toimintaan ja tämä on pahentava tekijä.

pigmentin Laskeuma

pigmentin Laskeuma kudokseen aiheuttaa artropatiaa pääasiassa suurissa nivelissä, mukaan lukien polvet, lonkat ja olkapää. Pienet nivelet kärsivillä henkilöillä on patologisia todisteita pigmenttilaskeumasta, mutta kliininen osallistuminen käsissä, ranteissa tai jaloissa ovat harvinaisempia. Kun laskeuma tapahtuu nivelruston, se tulee heikko, hauras ja voi rikkoa, katketa tai repeämä.

nämä palat voivat sitten upota nivelkalvoon, joka aiheuttaa epäspesifisen tulehduksellisen synoviitin, jolle on ominaista krooninen tulehdus, rappeuma ja nivelrikko. ”Sirpaleet” näkyvät usein nivelnäytteissä ja massiivisen laskeuman tuloksena syntyy mustaa hypertrofista nivelkalvoa. Nivelrusto synoviaalisissa nivelissä, kuten lonkassa ja polvessa, voi muuttua mustaksi ja erittäin hauraaksi. Jänteet ja lihakset paksuuntua, repeämä ja repeämä johtuu ochronoottinen pigmentti sekä talletetaan kudosten ja viereisten rakenteiden.

mikroskooppisesti ochronoosin diagnostinen piirre nivelkalvossa on ochronoottisen ruston ”sirpaleet”. Elektronimikroskopiassa tässä rustossa on kalvoon sitoutuneita rakeita elektronitiheästä ochronoottista pigmenttiä synoviaalivuorisoluissa ja makrofageissa. Muita löydöksiä ovat värinä nivelen pinnalla pigmenttilaskeuman jälkeen.

pigmentillä on affiniteetti fibrillaarisiin kollageeneihin, joita ympäröivät mukopolysakkaridit, kuten nivelten hyaliinirustoissa. Pigmenttiä kertyy myös degeneroituneen sidekudoksen alueille. Lymfosyyttiset infiltraatit, synoviaalinen kondrometaplasia, nivelkalvon limakalvon liikakasvu ja synoviaaliset polyypit voidaan nähdä.

selkäranka-ja luuvaurio

selkäranka on yleinen spondyloartropatiaa aiheuttava depositiokohta. Nikamavälilevyt kertyy pigmentti ja tämä heikentää ympäröivän ruston mahdollistaa levyn herniation. Rengasmainen fibroosi ja Tuma pulposus muuttuvat ochronoottisiksi ja Tuma pulposus voi luutua eli murtua. Selkärangan osteofyyttien muodostuminen on yleistä. Nikamavälilevyt rappeutuvat ja viereisten nikamarunkojen ankyloosia voi esiintyä. Levyn korkeuden menetys on yleistä.

luun metabolia muuttuu okronoosissa ja luukato kiihtyy. Resorption biomerkkiin kuuluvan tyypin 1 kollageenin n-telopeptidien erittyminen virtsaan on yleisesti koholla. Lisäksi hapettuneesta homogentisiinihaposta muodostuva polymeeri voi myötävaikuttaa luunmatriisivaurioon, osteosyyttien elinkelpoisuuteen ja kollageenin ristisitoutumiseen.

muita merkittäviä asioita

sydänoireita esiintyy usein myöhemmin, yli 50-vuotiaana, ja niihin liittyy aortta-ja mitraaliläppäkertymiä, jotka aiheuttavat aorttastenoosia ja sepelvaltimoiden kalkkeutumista. Iho-oireita esiintyy sekä verinahassa että hikirauhasissa. Yleisin värjäytymiskohta on korvakäytävä. Maailmanlaajuisesti iho muuttuu väriltään harmaaksi liuskeensiniseksi, usein näkyvämmin auringolle alttiilla alueilla ja alueilla, joissa on hikirauhasia. Silmän komplikaatioita ovat pigmenttikertymät silmän ulkorakenteissa, mukaan lukien kovakalvon, sarveiskalvon, sidekalvon, tarsaalilevyt ja silmäluomet. Tämä ei johda merkittävään näkövammaisuuteen.

virtsatietulehdukseen voi vaikuttaa munuaisten kalkulia, harvinaisempia ovat virtsarakon kalkulit. Eturauhasen laskeuma tapahtuu kivenmuodostuksen myötä.

pitkäaikainen okronoosin aiheuttama vamma johtuu pääasiassa sydämen ja niveltulehduksen etiologiasta.

farmakologisia näkökohtia

tulevaisuudessa tarvitaan tutkimusta geeniterapiassa tai eksogeenisessa hoidossa puuttuvan entsyymin, homogentisiinihappooksidaasin korvaamiseksi.

miten hyödyntää joukkuehoitoa?

erikoiskonsultointi

erikoiskonsultointi voi sisältää: ortopedinen leikkaus tekonivelleikkaukseen, neurokirurgia välilevytautiin ja mahdolliseen fuusioon, kardiologia, genetiikka ja geenineuvonta, urologia ja silmätaudit

terapeutit

fyysinen ja toimintaterapia päivittäisen toimeentulon tuen vahvistamiseen, tasapainoon ja toimintaan.

onko päätöksentekoon ohjeistusta kliinisestä käytännöstä?

Ei.

mitä todisteita on?

Bayindir, P, Ovali, GY, Pabuscu, Y, Temiz, C, Duruoz, T. ”Radiologic Features of lannerangan in Ochronosis in Late Stages”. Clin Reumatol. vol. 25. 2006. s. 588-590. (Tapausraportti, jossa tutkittiin myöhäisiä lannerangan löydöksiä röntgenkuvauksessa ja magneettikuvauksessa potilailla, joilla oli okronoosi.)

Phornphutkul, C, Introne, WJ, Perry, MB, Bernardinini, I, Murphey, MD, Fitzpatrick, DL. Alkaptonurian luonnonhistoria (engl. N Engl J Med. vol. 347. s. 2111-21. (Tutkimus 58 potilaalla, joilla oli alkaptonuria, arvioitiin elinten ja nivelten osallistumista, oireita ja hoitoa. Lisäksi tarkastellaan tyrosiinin hajoamisreitin ja geneettisen perustan taudin.)

Zatkova, A, Tšmelikova, A, Polakova, H, Ferakova, E, Kadasi, L. ”Rapid detection methods for five Hgo gene mutations causing alkaptonuria”. Clin Genet. vol. 63. s. 145-9. (A review on genetic testing methods and mutations in a high prevalence population.)

Aliberti, G, Pulignano, I, Schiappoli, a, Minisola, S, Romagoli, E, Proietta, M. ”Bone metabolism in ochronotic patients”. J Int Med. vol. 254. s. 296-300.

Aliberti, G, Pulignano, I, Pisani, D, March, RM, Del Porto, F, Proietta, M. ”Bisfosfonaattihoito ochronotic osteoporotic patients”. Clin Reumatol. vol. 26. 2007. s. 729-735. (Molemmat tutkivat patofysiologiaa ja bisfosfonaattihoidon esteitä tässä potilasryhmässä.)

Keller, J, Macaulay, W, Nercessian, O, Jaffi, I. ”New developments in ochronosis: review of the literature”. Rheumatol Int. vol. 25. 2005. s. 81-85. (Perusteellinen katsaus genetiikka, patofysiologia, ja hoitovaihtoehtoja.)

Gaines, J. ”the Pathology of Alkaptonuric Ochronosis”. Hum Pathol. vol. 20. 1989. s. 40-6. (Katsaus patologisiin löydöksiin kaikista ochronoosista kärsivistä elimistä kuuden tapauksen perusteella.)

Jenkins, J. ”Synnynnäiset aineenvaihdunnan virheet, jotka vaikuttavat sidekudokseen”. Reumatologian Salaisuuksia. 2002. s. 401-409. (Lyhyt katsaus ochronoosin nivelen ilmentymiin.)

Suwannarat, P, O ’ Brien, K, Perry, MB, Sebring, N, Bernardini, I, Kaiser-Kupfer, MI. Nitisinonin käyttö potilailla, joilla on alkaptonuria. Metabolia kliininen ja kokeellinen. vol. 54. s. 719-728. (Pieni avoin tutkimus, jossa arvioitiin nitisinonin turvallisuutta ja tehoa 3-4 kuukauden ajan. Sitä voitaisiin käyttää pohjana tulevissa tutkimuksissa, koska se osoitti virtsan HGA-tasojen paranemista ja vähäisiä sivuvaikutuksia.)

O ’ Brien, VM. ”Biochemical, pathologic and clinical aspects of alkaptonuria, ochronosis and ochronotic artropathy”. Am J Med.. vol. 34. 1963. s. 813-9. (Yksi seminal papers on ochronosis, vertaamalla 163 tapauksissa yhteinen osallistuminen, oireiden alkamisesta, fyysinen tentti ja röntgenlöydökset.)

Schumacher, RH, Holdsworth, DE. ”Ochronoottinen Artropatia. I. Clinicopathological Studies”. Seminaareja niveltulehdus ja reuma. vol. vol. 6. 1977. s. 207-245. (A seminal paper review the symptoms and pathology of seven cases.)