tietoa Oksatsolidinoneista
yleiskatsaus
oksatsolidinoniluokka on suhteellisen tuore lisäys antimikrobiseen maailmaan, ja sen on todettu olevan erityisen hyödyllinen grampositiivisten bakteerien aiheuttamien infektioiden hoidossa. Oksatsolidonien melko ainutlaatuinen vaikutustapa antaa niille erinomaisen aktiivisuuden grampositiivisia taudinaiheuttajia vastaan, mukaan lukien Staphylococcus aureus, Enterococcus spp ja Streptococcus pneumoniae – jotka kaikki ovat osoittaneet hälyttävän määrän antibakteerista resistenssiä kliinisissä olosuhteissa. Oksatsolidinoneilla on myös todettu vaatimaton antibakteerinen vaikutus gramnegatiivisia bakteereja sekä mykobakteereja vastaan.
rakenne
oksatsolidinoniyhdisteet voidaan tunnistaa rakenteessa olevasta 2-oksatsolidonista. Antibioottiryhmä sisältää yleensä 2-oksatsolidonin, jossa on 4-substituoitu fenyylirengas 3-asemassa:

historia
antibakteeriset oksatsolidinoniyhdisteet raportoitiin ensimmäisen kerran 1980-luvulla Dupontin toimesta ja niistä käytettiin nimityksiä DuP 105 ja DuP 721. Ongelmat myrkyllisyys ihmisen kliinisissä tutkimuksissa aiheutti ne pudota suosiosta. Luokka tarkastettiin uudelleen vuosia myöhemmin ja sen tehoa ja turvallisuutta tutkittiin, mikä johti kahden lupaavan ehdokkaan, eperetsolidin ja linetsolidin löytymiseen. Heidän alustavat kokeensa olivat lähes identtisiä bioaktiivisuuden ja myrkyllisyyden suhteen, joten molemmat laitettiin kliinisiin testeihin. Linetsolidilla oli pieni etu, jonka ansiosta se eteni eperetsolidin edelle: eperetsolidia olisi annettava kolme kertaa päivässä ja linetsolidia olisi annettava vain kahdesti päivässä. Linetsolidista tuli ensimmäinen FDA: n hyväksymä oksatsolidinoni.
in vitro-aktiivisuus ja spektri
oksatsolidinonien suotuisa maine perustuu niiden testattuun ja tehokkaaseen aktiivisuuteen monilääkeresistenttejä grampositiivisia bakteereja vastaan. Erittäin tehokasta vaikutusta metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus (MRSA), metisilliiniresistentti Staphylococcus epidermidis (MRSE), vankomysiini-intermediate S. aureus (VISA), vankomysiinille resistentti S. aureus (VRSA) ja vankomysiinille resistentti Enterococcus (VRE) on raportoitu. Oksatsolidinonit tehoavat erinomaisesti Mycobacterium tuberculosis (TB) – bakteereihin; M. tuberculosis-bakteerin kliinisten isolaattien linetsolidin MIC90-arvo on niinkin alhainen kuin 0, 5 µg/ml. Herkkyys oksatsolidinoneille ulottuu muihin nopeasti kasvaviin mykobakteereihin, kuten M. fortuitum third biovariant complex, M. mucogenicum ja M. Smegmatis group.
muihin kiinnostaviin bioaktiivisuuksiin kuuluu aktiivisuus gramnegatiivisia taudinaiheuttajia Clostridium difficile (C. diff), Bordetella pertussis (hinkuyskä) ja Legionella spp, Legioonalaistaudin aiheuttajia vastaan. ,.

bakterisidinen vaikutus
yleensä oksatsolidinonien on todettu olevan bakteriostaattisia, ja niiden vaikutus pysäyttää bakteerien replikaation johtamatta suoraan bakteerikuolemaan (bakterisidinen). Joissakin tapauksissa oksatsolidinonien on kuitenkin todettu olevan bakteerilajista riippuen bakterisidisia. Linetsolidi on yleensä bakteriostaattinen stafylokokkeja ja enterokokkeja vastaan, mutta bakterisidinen streptokokkeja, kuten S. pneumoniae, vastaan.
vaikutusmekanismi
oksatsolidinonit ovat ryhmä bakteerien proteiinisynteesin estäjiä, mutta niiden ainutlaatuisuus on siinä, kuinka varhaisessa vaiheessa prosessia ne alkavat estää synteesiä. Tetrasykliinit estävät aminoasyyli-tRNA: n sisäänpääsyn ja makrolidit aiheuttavat ennenaikaista terminaatiota, mutta oksatsolidinonit estävät ribosomin muodostumisen. Linetsolidi ja eperetsolidi estävät ribosomaalisen proteiinisynteesin aloittamista sitoutumalla 50S-alayksikköön estäen 70S-aloituskompleksin syntymisen. Tämä ainutlaatuinen vaikutusmekanismi vähentää sitä mahdollisuutta, että kohdebakteerit kehittävät ristiresistenssiä muita samankaltaisia mikrobilääkkeitä vastaan.
nykyiset Oksatsolidinonit
linetsolidi
linetsolidi on kokenut uskomatonta menestystä. Zyvoxin lääkemyynti on ollut yli miljardi dollaria vuodessa useana vuonna peräkkäin. Sen laaja antibioottikirjo, joka pystyy kohdistamaan monilääkeresistenttejä taudinaiheuttajia, on sen suosion perusta, varsinkin kun nosokomiaaliset mikrobilääkeresistenssit ovat kasvussa. Lisäksi se oli ainoa FDA: n lääkemarkkinoilla hyväksymä oksatsolidinoni 14 vuoteen. Sillä on erinomainen adsorptionopeus, keskimääräinen hyötyosuus on 100%. Sillä on hyvin vähän toksisuutta ja vähän haittavaikutuksia lyhytaikaisessa hoidossa.
Teditsolidi
Teditsolidi on toinen markkinoille tullut oksatsolidinoni, jonka teho stafylokokkeja, streptokokkeja ja enterokokkeja vastaan on vielä suurempi kuin edeltäjällään Linetsolidilla. Se säilyttää linetsolidia vahvemman tehon resistenttejä kantoja vastaan, ja lääkkeille resistenttien mutaatioiden valikoima oli pienempi. Lääketieteen maailma on hyvin helpottunut saada toinen oksatsolidinoni torjumaan monilääkeresistenttejä bakteeri-infektioita, koska uudet mikrobilääkkeet ovat aina tervetulleita kilpavarustelussa patogeenista resistenssiä vastaan.
tulevat oksatsolidinoniantibiootit
harkinta eteenpäin
vaikka monia mahdollisia uusia antibakteerisen oksatsolidinonilääkeperheen jäseniä on harkittu kahden viime vuosikymmenen aikana, monet lopetettiin, koska vaikutus ei ollut halutulla terapeuttisella alueella, niiden liukoisuus oli alhainen tai ne eivät poikenneet merkittävästi nykyisestä linetsolidista. Toiset eivät yksinkertaisesti täyttäneet asianmukaisia turvallisuusnormeja. Linetsolidin käyttö on rajoitettu pidemmistä hoidoista, kuten tuberkuloosin (TB) hoidosta myrkyllisyyden vuoksi, mikä rajoittaa sen käytön vain muutamaan viikkoon. Linetsolidin pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa myelotoksisuutta, sytopeniaa, neuropatioita, maitohappoasidoosia ja rabdomyolyysiä. Keskittyminen oksatsolidinonien seulontaan turvallisuuden lisäämiseksi on suuri osa tämän antibioottiperheen uusien lisäysten tutkimusta.
MRX-I
MRX-I on micurx Pharmaceuticals Inc: n kehittämä Uusi oksatsolidinoni. erityisesti myelotoksisuuden ja monoamiinioksidaasin eston vaimeneminen mielessä. Se on menestynyt kliinisissä tutkimuksissa ilman haittavaikutuksia. MRX-I: llä on havaittu erinomaista antibakteerista ja mykobakteerien vastaista toimintaa, jopa Linetsolidin verrattuna MRSA:han.
T145
T145 on linetsolidin kannoilla kehitetty uusi oksatsolidinoni. Se vastaa linetsolidin tehoa in vitro, mutta minimoi lääkeaineresistenttien mutanttien valinnan. Mitä vähemmän lääkkeille vastustuskykyisiä mutantteja, sitä kauemmin lääke pysyy tehokkaana ja hyödyllisenä terveydenhuoltomaailmalle.
AZD5847
AZD5847 parantaa linetsolidin tuberkuloosilääkitystä in vitro sekä solunsisäisesti että solunulkoisesti. Tämä lisääntynyt teho voi lyhentää hoitoaikoja. Lisäksi sillä on additiivinen vaikutus nykyisiin TUBERKULOOSIHOITOIHIN, jolloin sitä voidaan käyttää yhdistelmähoitona, jota käytetään yleisesti tuberkuloosin hoidossa.
TOKU-E News jatkaa uuden tutkimuksen julkaisemista uusista oksatsolidinoneista ja muista antibiooteista.
lähteet:
Shaw, K. J., & Barbachyn, M. R. (2011). The oxazolidinones: Past, present, and future. Annals of the New York Academy of Sciences, 1241(1), 48-70 doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06330.x
Tsuji, B. T., Pharm D, Kaatz, G. W., MD, & Rybak, M. J., Pharm D. (2014). Linezolid and Other Oxazolidinones. Retrieved from http://www.antimicrobe.org/d13.asp
Diekema, D. J., & Jones, R. N. (2001). Oxazolidinone antibiotics. The Lancet, 358(9297), 1975-1982. doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06964-1
Pankey, G. A., & Sabath, L. D. (2004). Bakteriostaattisen ja bakterisidisen vaikutusmekanismin kliininen merkitys grampositiivisten bakteeri‐infektioiden hoidossa. Clinical Infectious Diseases, 38(6), 864-870. doi.org/10.1086/381972
Locke, J. B., Zurenko, G. E., Shaw, K. J., & Bartizal, K. (2013). Teditsolidi ihmisen infektioiden hoitoon: in Vitro ominaisuudet. Kliiniset Tartuntataudit, 58 (Suppl 1). doi: 10.1093/Cid / cit616 Hoagland, D. T., Liu, J., Lee, R. B., & Lee, R. E. (2016). Uusia lääkeaineita lääkkeille vastustuskykyisen Mycobacterium tuberculosis-bakteerin hoitoon. Advanced Drug Delivery Reviews, 102, 55-72. doi.org/10.1016/j.addr.2016.04.026
MicuRX raportoi positiivisia huipputuloksia vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin uutta antibioottia MRX-I komplisoituneiden iho-ja pehmytkudosinfektioiden hoidossa. (2015, 31. elokuuta). Retrieved from http://www.prnewswire.com/
Gordeev, M. F., & Yuan, Z. Y. (2014). Uusi voimakas antibakteerinen Oksatsolidinoni (MRX-I), jolla on parannettu luokan turvallisuusprofiili. Journal of Medicinal Chemistry, 57(11), 4487-4497. doi.org/10.1021/jm401931e
Kaushik, A., Heuer, A. M., Bell, D. T., Culhane, J. C., Ebner, D. C., Parrish, N., . . . Lamichhane, G. (2016). An evolved oxazolidinone with selective potency against Mycobacterium tuberculosis and gram positive bacteria. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(15), 3572-3576. doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.019
Balasubramanian, V., Solapure, S., Iyer, H., Ghosh, A., Sharma, S., Kaur, P., … Sambandamurthy, V. K. (2014). Bactericidal Activity and Mechanism of Action of AZD5847, a Novel Oxazolidinone for Treatment of Tuberculosis. Mikrobilääkkeet ja kemoterapia, 58(1), 495-502. doi.org/10.1128/AAC.01903-13