teksti

numeromerkkiä (#) käytetään tämän kohdan kanssa, koska on näyttöä siitä, että repeävä lihassairaus-2 (RMD2) johtuu heterotsygoottisesta mutaatiosta geenissä, joka koodaa caveolin-3: a (CAV3; 601253) kromosomissa 3p25.

kuvaus

perinnöllinen repressiivinen lihassairaus on autosomaalinen dominoiva sairaus, jolle on ominaista mekaanisesti käynnistyvät luurankolihasten supistukset. Repivässä lihassairaudessa mekaaninen stimulaatio johtaa sähköisesti äänettömiin lihassupistuksiin, jotka leviävät viereisiin kuituihin ja aiheuttavat näkyviä väreitä lihaksen yli. RMD periytyy yleensä autosomaalisesti dominoivana piirteenä, mutta autosomaalisesti resessiivisesti periytyvää periytymistä on myös raportoitu (Kubisch et al., 2005).

repivän Lihassairauden geneettinen heterogeenisyys

toinen RMD: n lokus, nimetty rmd1 (600332), kartoittaa kromosomiin 1q41.

Nomenclature

jotkut rippling muscle disease-2-tapaukset luokiteltiin aiemmin eräänlaiseksi raajan vyön lihasdystrofiaksi (tyyppi 1C; lgmd1c). Straub ym. (2018) luokitteli lgmd-Työpajan opintoryhmän puolesta lgmd1c: n uudelleen rmd2: ksi.

kliiniset ominaisuudet

Torbergsen (1975) kuvaili myotoniaa, johon liittyi lihasten liikakasvua ja hyperirritabiilisuutta 3 sukupolvessa (johon liittyi miesten välinen transmissio), ja väitti, että häiriö oli erillinen Thomsen myotonia congenita (160800)-oireyhtymästä. Pahiten sairastuneilla havaittiin epätavallisia rullaavia lihassupistuksia. Ei ollut selvää, että Torbergsen (1975) oli osoittanut selvää eroa Thomsenin tauti. Kuitenkin Stephan et al. (1994) kuvaili uutta 44-jäsenistä sukutaulua, joka erottelee samanlaisen häiriön autosomaaliseksi dominoivaksi piirteeksi. Potilaat kokivat lihaskramppeja, kipua ja jäykkyyttä erityisesti liikunnan yhteydessä. Lihaksen pallotus tapahtui lyömisen jälkeen, ja lihaksen tyypillinen sivuttainen vierintäliike tapahtui supistumisen jälkeen, jota seurasi venytys. Elektromyografia osoitti, että mekaaninen stimulaatio aiheutti sähköisesti äänettömiä supistuksia.

Minetit ym. (1998) kuvattu 8 potilasta 2 eri perheet, mitä ne luokitellaan eräänlaiseksi autosomaalinen hallitseva raajan vyön lihasdystrofia (LGMD1C), joka liittyi vakava puute caveolin-3 lihassyiden (jopa 95% vähentäminen). Molemmissa perheissä motoriset virstanpylväät olivat normaalit ja tauti puhkesi noin 5 vuoden iässä. Kaikilla oli pohkeiden hypertrofiaa ja lievää tai kohtalaista proksimaalisen lihaksen heikkoutta, ja jokaisella aikuispotilaalla oli positiivinen Gowers-merkki. Kahdella potilaalla 1 perheestä oli useita lihaskouristusjaksoja fyysisen rasituksen jälkeen. Seerumin kreatiinikinaasiarvot olivat 4-25-kertaiset. Rutiininomaiset histologiset ja histokemialliset tutkimukset lihasbiopsioista osoittivat vain epäspesifisiä, keskivaikeat myopaattiset muutokset.

Herrmann ym. (2000) ilmoitti 4-vuotiaasta tytöstä, jolla oli alaraajalihaskipua ja lihaskramppeja sekä kohonnut seerumin kreatiinikinaasi. Luurankolihasbiopsiassa näkyi dystrofisia muutoksia ja lähes täydellinen caveolin-3-ilmentymän menetys.

Vorgerd et al. (2001) raportoi satunnaista RMD: tä sairastava potilas, jolla oli mutaatio CAV3-geenissä (R26Q; 601253.0007). Potilaan lihasbiopsiassa osoitettiin sarkolemmaalisen kaveolin-3: n vähenemistä ja pistesytosolivärjäystä, mikä sopii epävakaan proteiinin solunsisäiseen retentioon. Neuronaalisen typpioksidisyntaasin (nNOS) ilmentymä oli normaali. Vorgerd ym. (2001) ehdotti, että lisääntynyt nNOS: n indusoituvuus, joka johtuu normaalin kaveoliinin estottomuudesta, voi edistää lihasten ylieksikituvuutta RMD: ssä.

Figarella-Branger et al. (2003) raportoi 71-vuotias nainen, jolla on cav3 R26Q-mutaatio, jolla oli lievä proksimaalisen lihaksen heikkous, lapaluun taipuminen, lievä pohkeen hypertrofia ja positiivinen Gowers-merkki. Lihasbiopsiassa näkyi erikokoisia kuituja, keskushermostossa sijaitsevia ytimiä, satunnaisia nekroottisia ja regeneratiivisia kuituja, dysferlin-immunoreaktiivisuuden vähenemistä ja lähellä caveolin-3: n puuttumista. Vaikka tämä oli myöhäinen esitys, kirjoittajat eivät voineet sulkea pois hyvin hidasta mutta myopaattista oletetun hyperckemian kehittymistä lapsenkengissä. Figarella-Branger ym. (2003) viittasi siihen, että tällä potilaalla oli raajojen vyöllinen lihasdystrofia. He korostivat heterogeenisiä kliinisiä fenotyyppejä, joita oli raportoitu tämän cav3-mutaation yhteydessä.

Kubisch et al. (2005) raportoi 2 saksalaista sisarusta, joilla oli lapsuusiässä alkanut RMD 7 ja 13 ikävuoteen mennessä. Molemmilla potilailla raportoitiin yöllistä jalkojen lihaskipua, ilmeni lyömäsoittimien aiheuttamia nopeita lihassupistuksia ja seerumin kreatiinikinaasi oli kohonnut. Kummallakaan ei ollut sydänoireita. Geenianalyysi tunnisti homotsygoottisen mutaation CAV3-geenissä (601253.0010), mikä viittaa autosomaaliseen resessiiviseen periytymiseen. Molemmat vanhemmat olivat mutaation suhteen heterotsygootteja. Vaikka vanhempien ei tiedetty olevan verisukulaisia, he molemmat olivat kotoisin pienestä kylästä Etelä-Saksasta.

Madrid et al. (2005) ilmoitti Isä Poika RMD vahvistettu geneettisen analyysin (601253.0015). Epätavallisia kliinisiä piirteitä molemmilla potilailla olivat synnynnäinen pes equinus-epämuodostuma ja varhainen varpaankävely, joka parani ortopedisen kirurgisen korjauksen jälkeen. Lisäksi isällä oli progressiivinen lievä proksimaalinen lihasheikkous, ja pojalla ilmeni lyömäsoittimien aiheuttamia nopeita lihaskouristuksia ilman, että muut lihakset repesivät selvästi. Isältä otetussa lihasbiopsiassa näkyi harvoja atrofisia myofibereita, joitakin hypertrofisia kuituja, satunnaisia halkaistuja kuituja, lisääntynyt Keski-myonuklei ja caveolin-3-immunosäiliöiden puuttuminen. Elektronimikroskopiassa havaittiin sarkolemmaalisia papillaariprojektioita, jotka oli peitetty basaalilaminalla ja t-tubulusten lisääntyminen halkaistuissa kuiduissa. Madrid ym. (2005) oletettiin, että hypertrofiset myofiberit ovat voineet jakautua stressin seurauksena.

Mapping

rickerin et al-sivuston kuvaamissa rippling muscle disease-potilasperheissä. (1989)ja Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) havaittiin häiriön yhteys 3p25: een merkissä D3S1597, jonka lod-pisteet olivat 4, 68 (theta = 0, 05). Betz ym. (2001) antoi 2 pisteen lodille maksimipistemäärän 6,95 at theta = 0.00 d3s691: lle.

molekyyligenetiikka

rickerin et al-sivuston kuvaamissa rippling muscle disease-ryhmissä. (1989)ja Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) tunnistettu 4 mutaatioita CAV3 geeni (katso, esim., 601253.0001 ja 601253.0005).

sairastuneilla 2 perheen jäsenillä, joilla oli rmd2, joilla oli diagnosoitu LGMD1C, Minetti et al. (1998) tunnistettu heterotsygoottisia mutaatioita CAV3-geenissä (601253.0001 ja 601253.0002).

2 potilaalla 82: sta lihasdystrofiaa sairastavasta potilaasta, jotka seulottiin cav3-geenin mutaatioiden varalta, McNally ym. (1998) löysi mutaatioita CAV3-geenistä. Yksi potilas oli homotsygoottinen g56s-substituutiolle (601253.0003). Tämä potilas oli ainoa sairastunut perheenjäsen ja hänelle oli kehittynyt proksimaalinen lihasheikkous ensimmäisen vuosikymmenen aikana. Tämä muunnos luokiteltiin myöhemmin tuntemattomaksi muunnokseksi. Yksi potilas oli heterotsygoottinen c72w-substituutiolle (601253.0004). Tällä potilaalla oli proksimaalinen lihasheikkous, joka alkoi ensimmäisellä vuosikymmenellä, mutta pysyi avohoidossa toisen vuosikymmenen puolivälissä. Hänen äitinsä ja 2 sibs oli identtinen missense muutos, mutta ei ollut oireita lihasdystrofia, mikä viittaa siihen, että yksi epänormaali alleeli ei riitä aiheuttamaan fenotyyppi ja että todennäköinen perintö on autosomaalinen resessiivinen. Tekijät eivät pystyneet määrittämään probandin toisen alleelin luonnetta. McNally (1998) epäili fenotyypin johtuvan joko toimintakyvyttömistä mutaatioista tai dominanttinegatiivisista mutaatioista; hän epäili haploinsufficiency-ilmiön johtavan sairauteen. Perhe ei päässyt jatkoon.

61 brasilialaisesta potilaasta, joilla on diagnosoitu LGMD, de Paula et al. (2001) tunnistettiin 2 potilasta, joilla oli heterotsygoottinen g56s-mutaatio. Molemmilla potilailla oli aikuisiällä alkanut pohkeiden hypertrofia, kohonnut kreatiinikinaasi ja kävelyvaikeudet. Molempien potilaiden lihasproteiinianalyysit olivat normaalit. 200 normaalin brasilialaisen kromosomin seulonta paljasti heterotsygoottisuuden g56s-muutokselle 4 koehenkilöllä ja c72w-muutokselle 1 koehenkilöllä. Kirjoittajat päättelivät, että g56s-ja C72W-muutokset ovat harvinaisia polymorfismeja eivätkä aiheuta poikkeavaa fenotyyppiä, kun niitä esiintyy vain yhdessä alleelissa. He panivat merkille mahdollisuuden, että muunnokset voisivat toimia resessiivisinä mutaatioina tai vuorovaikuttaa muiden dystrofiseen prosessiin osallistuvien geenien kanssa.

kolumbialaisella ja italialaisella potilaalla, jolla on vaikea repivä lihassairaus, Kubisch et al. (2003) tunnistettu 2 erilaista homotsygoottista mutaatiota CAV3-geenissä (601253.0009 ja 601253.0010). Toisella potilaalla oli jalkojen lihasjäykkyyttä 3-vuotiaasta lähtien ja akillesjänteen kontraktuuroja, jotka johtivat kävelyhäiriöihin, ja toisella potilaalla oli hitaasti etenevää lihasheikkoutta, joka alkoi varhaisessa aikuisiässä. Molemmilla potilailla oli kohonnut kreatiinikinaasiarvo, hypertrofiset luurankolihakset ja yleistyneet nopeat lihassupistukset. Lihasbiopsiat osoittivat lähes täydellisen caveolin-3-ilmentymän menetyksen ja alentuneen dysferlinin (603009). Kummallakaan potilaalla ei ollut omaisia käytettävissä jatkotutkimuksiin. Kubisch ym. (2003) totesi, että potilaat olivat vaikeammin kliinisesti kuin ne, joilla oli heterotsygoottisia mutaatioita.

sairastunut jäsen 5 perheessä, joilla on RMD2, mukaan lukien torbergsenin (1975), Betz et al. (2001) tunnistettu heterotsygoottisia mutaatioita CAV3-geenissä (KS.esim. 601253.0005-601253.0007).

Eläinmalli

Sunada et al. (2001) generoivat siirtogeenisiä hiiriä, jotka ilmentävät pro105-leu-mutanttikaveolin-3: A (P105L; 601253.0001). Hiirillä todettiin vakava myopatia, johon liittyi kaveolin-3: n puutos sarkolemmassa, mikä viittaa mutanttikaveolin-3: n dominanttisegatiiviseen vaikutukseen.