12.joulukuuta 2019, NCI: n henkilökunnalta

ensimmäiset hoidot, joissa EGFR-proteiinin mutatoituneita muotoja kohdeltiin, hyväksyttiin käytettäväksi ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavilla yli 15 vuotta sitten. Päivitetyt tulokset suuresta kliinisestä tutkimuksesta osoittavat nyt, että yksi uusimmista EGFR-kohdennetuista lääkkeistä, osimertinib (Tagrisso), on tehokkaampi kuin aiemmat EGFR-kohdennetut hoidot ihmisillä, joiden NSCLC-kasvaimissa on erityisiä muutoksia EGFR-geenissä.

flauraksi nimetyssä tutkimuksessa potilaat, joilla oli edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka saivat osimertinibia alkuhoitona, elivät noin 7 kuukautta pidempään kuin erlotinibilla (Tarceva) tai gefinitibillä (Iressa) hoidetut potilaat. Eloonjäämisen paraneminen ei tapahtunut turvallisuuden kustannuksella; tutkijat eivät nähneet vakavien sivuvaikutusten lisääntyneen osimertinibia saaneilla henkilöillä.

tutkimuksen kokonaiselossaolon tulokset esiteltiin alun perin syyskuun lopulla European Society for Medical Oncology (ESMO) vuosikokouksessa Barcelonassa, ja ne julkaistiin 21.marraskuuta New England Journal of Medicine-lehdessä.

Food and Drug Administration (FDA) hyväksyi Osimertinibin vuonna 2018 ensimmäisenä eli ensilinjan hoitona henkilöille, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja joilla on erityisiä EGFR-mutaatioita. Hyväksyntä perustui FLAURAN tutkimuksen aikaisempiin havaintoihin, jotka osoittivat, että lääke paransi sitä, kuinka kauan ihmiset elivät ilman, että heidän syöpänsä paheni (progression-free survival).

havainto, että osimertinibi parantaa myös sitä, kuinka kauan potilaat elävät kaiken kaikkiaan, vahvistaa sen roolia hoidossa, sanoi FLAURAN tutkimuksen johtava tutkija Suresh Ramalingam, MD, Atlantan Emoryn yliopiston Winship Cancer Institutesta.

potilailla, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja joiden kasvaimissa on EGFR-mutaatioita, Tri Ramalingam sanoi, ”osimertinibi on nyt ensilinjan hoidon standardi.”

Leora Horn, MD, Thoracic Oncology Programin kliininen johtaja Vanderbilt-Ingram Cancer Centerissä Tennesseessä, oli samaa mieltä. FLAURAN tulokset ”kertovat meille, että on ehdottomasti lääke, jota sinun pitäisi käyttää ensin” näille potilaille, tohtori Horn sanoi.

aikaisemman sukupolven EGFR-Täsmälääkkeillä

ei-pienisoluinen keuhkosyöpä on yleisin keuhkosyöpä. Vaikka EGFR-mutaatiot ovat suhteellisen yleisiä pitkälle edenneessä NSCLC: ssä, niiden esiintymistiheys vaihtelee huomattavasti etnisyyden ja maantieteellisen alueen mukaan, selitti Pilar Garrido, M. D., Ph. D., joka on erikoistunut keuhkosyövän hoitoon Universidad de Alcalássa Espanjassa.

eurooppalaisissa ja Kaukasialaisissa populaatioissa mutaatioita esiintyy 10-15%: lla potilaista, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Mutta niitä on lähes 40 prosentilla potilaista joissakin Aasian maissa, tohtori Garrido sanoi ESMO: n kokouksessa FLAURAN tuloksia käsitelleessä tiedotustilaisuudessa.

gefitinibi ja erlotinibi olivat ensimmäiset kaksi EGFR: ään kohdennettua hoitoa, jotka FDA hyväksyi keuhkosyövän hoitoon. Pian näiden hyväksymisten jälkeen joukko tutkimuksia osoitti, että lääkkeet olivat tehokkaita vain potilailla, joiden kasvaimissa oli erityisiä ”aktivoivia” mutaatioita EGFR—geenissä-toisin sanoen mutaatioita, jotka voivat pitää geenin jatkuvasti päällä ja ruokkia syövän kasvua.

Osimertinibi tehoaa kasvaimiin, joilla on samat EGFR: ää aktivoivat mutaatiot (ekson 19 deleetiot ja exon 21 L858R), joihin muut EGFR: ään kohdennetut lääkkeet kohdistuvat. Se suunniteltiin kuitenkin myös erityisesti kohdistamaan kasvainsoluihin EGFR-mutaatio, joka tunnetaan nimellä T790M, jonka on osoitettu aiheuttavan resistenssiä aikaisemman sukupolven EGFR-kohdennetuille hoidoille.

Tri Horn selitti, että osimertinibi näyttää myös olevan tehokkaampi kuin muut EGFR: n estäjät keuhkosyövässä, joka on levinnyt keskushermostoon, pääasiassa aivoihin. ”Monille potilaille ensimmäinen etenemisen paikka voi olla CNS”, hän sanoi.

ensimmäinen tutkimus paremman Kokonaiselinajan osoittamiseksi

FDA: n hyväksyntä osimertinibille vuonna 2018 ei ollut sen ensimmäinen. Se hyväksyttiin alun perin vuonna 2015 käytettäväksi joillakin ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla, joiden syöpä uusiutui saatuaan jonkin muun EGFR-täsmähoidon. FLAURA-tutkimus käynnistettiin sen selvittämiseksi, oliko osimertinibi tehokkaampi aloitushoitona kuin aikaisemman sukupolven EGFR-estäjät.

tutkimukseen osallistui yli 550 potilasta, joiden rahoittajana oli osimertinibia valmistava AstraZeneca. Kaikilla tutkimuksen potilailla oli vastikään diagnosoitu EGFR: ää aktivoiva pitkälle edennyt NSCLC, ja heidät satunnaistettiin saamaan osimertinibia tai lääkärin valitsemaa gefitinibiä tai erlotinibia.

osimertinibiryhmään osallistuneilla kokonaiselinajan mediaani oli 38, 6 kuukautta, kun se erlotinibi / gefitinibi-ryhmässä oli 31, 8 kuukautta. Kolme vuotta hoidon aloittamisen jälkeen 28% osimertinibia saaneista potilaista otti lääkettä—eli heidän syöpänsä reagoi siihen yhä—verrattuna noin 9%: iin gefitinibi/erlotinibi-ryhmän potilaista.

pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän aggressiivisuuden vuoksi 30% tutkimuksen potilaista, joiden syöpä eteni, ei saanut jatkohoitoa toisella hoidolla, useimmiten koska he kuolivat nopeasti syövän edettyä.

kuitenkin niistä verrokkiryhmään kuuluneista, jotka saattoivat saada syövän edettyä jotain muuta hoitoa, lähes puolet sai osimertinibiä, jota usein kutsutaan nimellä ”crossover.”

lähes 32 kuukauden mediaani erlotinibi / gefitinibi-ryhmässä ”on korkeimpia raportoituja” potilailla, joita alun perin hoidettiin jommallakummalla näistä lääkkeistä, tohtori Ramalingam totesi, minkä hän katsoi johtuvan siitä suuresta määrästä potilaita, jotka saivat osimertinibia.

ottaen huomioon korkean crossover-osuuden, on erityisen huomionarvoista, että osimertinibi pystyi parantamaan kokonaiselossaoloa, hän sanoi.

vakavien haittavaikutusten esiintymistiheys oli sama molemmissa hoitoryhmissä. Useammalla osimertinibia saaneella potilaalla esiintyi sydänongelmia, kuten QT-ajan pitenemiseksi kutsuttu ongelma, joka voi aiheuttaa sydämen rytmihäiriöitä. Keuhkotulehdusta eli pneumoniittia, joka on havaittu aiemmissa osimertinibilla tehdyissä tutkimuksissa, esiintyi vain harvoilla potilailla.

yhteensä 15% osimertinibiryhmän potilaista lopetti lääkkeen käytön sivuvaikutusten vuoksi, kun taas erlotinibi / gefitinibi-ryhmässä vastaava luku oli 18%.

jokapäiväisessä hoidossa, tohtori Horn sanoi, potilaat sietävät osimertinibiä melko hyvin ja ovat vähemmän todennäköisesti haittavaikutuksia, kuten vakavia ihottumia ja ripulia, joita esiintyy yleisesti muiden EGFR-täsmälääkkeiden kanssa.

Molekyylitestauksen merkitys

osimertinibin parempi eloonjääminen yhdistettynä sen suhteelliseen turvallisuuteen ”on hyvä uutinen potilaille”, tohtori Garrido sanoi.

hän kuitenkin painotti, että kliinikot eivät edelleenkään käytä molekyylitestejä kohdennettuun hoitoon hakeutuvien potilaiden tunnistamiseen. Tällaista testausta on vaikeuttanut osittain se, mitä usein kutsutaan terapeuttiseksi nihilismiksi—eli uskomus, että testauksesta ei ole mitään hyötyä potilaille.

vaikka tämä nihilismi on jonkin verran laantunut keuhkosyöpää hoitavien kliinikoiden keskuudessa, tohtori Ramalingam sanoi, Sitä esiintyy edelleen. ”Vain osa potilaista pääsee testeihin.”

tapauksissa, joissa testaus suoritetaan, mutta tulosten saaminen viivästyy, lääkärit alkavat usein antaa muita hoitoja, tohtori Horn sanoi. Yhä enemmän, että hoito on kemoterapiaa yhdistettynä immuuni checkpoint estäjät.

vaikka nämä immunoterapialääkkeet voivat olla tehokkaita pitkälle edennyttä keuhkosyöpää sairastavilla, hän lisäsi, ne harvoin tehoavat kasvaimiin, joissa on EGFR-mutaatioita. Checkpoint-estäjät lisäävät myös huomattavasti pneumoniitin riskiä, hän jatkoi, joten kun ne on annettu, mahdollisuus osimertinibin käyttöön voi kadota.

”joten jos sinusta tuntuu, että sinun täytyy aloittaa hoito, aloita kemoterapia ja jätä immunoterapia pois, kunnes tiedät potilaan molekyylitilanteen”, hän sanoi.

kriittinen viesti pitkälle edennyttä keuhkosyöpää sairastavia potilaita hoitaville lääkäreille on, että heidän on tilattava molekyylitestit ”ja odotettava tuloksia, kunnes aloitat hoidon.”