huhtikuussa 311 Rooman keisari Galerius antoi Serdikassa (nykyinen Sofia, Bulgaria) suvaitsevuuden ediktin, joka päätti virallisesti kristinuskon Diocletiaaniset vainot.

Miltiadesin valinta paavinvirkaan 2.heinäkuuta 311 merkitsi liberialaisen luettelon mukaan loppua sede vacantelle, paavinviran vapautumiselle sen jälkeen, kun paavi Eusebius kuoli 17. elokuuta 310 tai 309 Liber Pontificaliksen mukaan pian sen jälkeen, kun keisari Maxentius oli karkoittanut hänet Sisiliaan. Valintansa jälkeen Maxentius palautti kirkon omaisuuden, joka takavarikoitiin Diocletianuksen vainojen aikana. Tämä määräys ei kuitenkaan todennäköisesti ulottunut kaikkiin Maxentiuksen toimivallan osiin.

Liber Pontificalis katsoi Miltiadeen ottaneen käyttöön useita myöhempiä tapoja, kuten sen, ettei paastonnut torstaisin eikä sunnuntaisin, vaikka myöhempi oppineisuus nyt uskoo tapojen todennäköisesti edeltäneen Miltiadesta. Miltades määräsi paavin pyhittämän leivän osuuksien jakamisen kaikissa Rooman ympäristön kirkoissa, fermentumissa, merkkinä ykseydestä.

lokakuussa 312 Konstantinus kukisti Maxentiuksen Milvian sillan taistelussa tullakseen keisariksi. Myöhemmin hän esitti paaville keisarinna Faustan palatsin, johon rakennettaisiin Lateraanipalatsi, paavin virka-asunto ja kirkon keskushallinnon istuin.

ensimmäisenä paavina Konstantinuksen aikana hänen pontifikaattinsa osui yhteen Konstantinuksen kirkolle antaman rauhan kanssa. Helmikuussa 313 Konstantinus ja Rooman valtakunnan itäosan keisari Licinius sopivat Milanon ediktin julistaman kristinuskon suvaitsevaisuuden ulottamisesta Liciniuksen alueelle. Näin ollen kristityt eivät ainoastaan saavuttaneet palvontavapautta, vaan myös kaikki kristillisen palvonnan paikat ennallistettiin ja kaikki takavarikoitu omaisuus palautettiin.

Lateraanineuvos

Miltiadesin paavin virkakauden aikana piispa Caecilianuksen valinnasta syntynyt kiista jakoi Karthagon kirkon kahtia. Vastustajina olivat Caecilianus, jota Rooma tuki, ja Donatus, pääasiassa pohjoisafrikkalaiset papit, jotka vaativat skismaatikkojen ja harhaoppisten uudelleen kastamista ja vihkimistä ennen virkaan astumista, mikä oli keskeinen Donatisteja ja katolilaisia jakava kysymys. Donatoksen kannattajat vetosivat Konstantinukseen ja pyysivät, että tuomarit Galliasta määrättäisiin tuomitsemaan. Konstantinus suostui ja valtuutti Miltiadeen yhdessä kolmen gallialaisen piispan kanssa ratkaisemaan kiistan, mikä oli ensimmäinen kerta, kun keisari oli puuttunut kirkon asioihin. Miltiades, joka ei halunnut vaarantaa suhdettaan keisariin, mutta ei myöskään halunnut johtaa kirkolliskokousta, jonka lopputulos oli epävarma, muutti menettelyn tavalliseksi kirkolliskokoukseksi ja nimitti 15 italialaista piispaa lisää.

Lateraanineuvosto pidettiin kolmipäiväisenä 2.-4. lokakuuta 313. Prosessin esikuvana oli roomalainen siviiliprosessi, jossa Miltiades vaati tiukkoja todisteita ja todistelua koskevia sääntöjä. Tämä turhautti donatistit, jotka lähtivät kirkolliskokouksesta esittämättä asiaansa, minkä vuoksi Miltiades asettui oletusarvoisesti caecilianuksen puolelle. Neuvosto päättyi siis vain kolmen istunnon jälkeen. Paavi säilytti caecilianuksen Karthagon piispana ja tuomitsi Donatuksen opetukset piispojen ja pappien uudelleen kastamisesta. Kielteiset tuomiot eivät kyenneet pysäyttämään Donatismin jatkuvaa leviämistä Pohjois-Afrikkaan.

Donatistit vetosivat jälleen keisariin, joka vastasi kutsumalla Arlesin kirkolliskokouksen koolle vuonna 314, mutta sekin hallitsi Donatisteja vastaan. Kirkolliskokouksen koolle kutsumiseen mennessä Miltiades oli kuollut 10.tai 11. tammikuuta 314. Häntä seurasi Sylvester I. hänet haudattiin Callixtuksen Katakombiin Appian tien varrelle ja häntä kunnioitettiin pyhimyksenä. Licinius, joka julkaisi Milanon ediktin, rikkoi ediktin vuonna 320 vainoamalla kristittyjä, erottamalla heidät julkisista viroista, kieltämällä synodit ja hyväksymällä teloitukset. Hänen ja Konstantinuksen välille syttyi sisällissota, jonka Konstantinus lopulta kukisti vuonna 324.