resistenssi palbociklibedit

FDA: n ja EMA: n hyväksyntä palbociklibille riippuu kliinisten tutkimusten tuloksista, jotka koskevat taudin etenemisvapaata elinaikaa (PFS). Vaikka tiedot ovat osoittautuneet lupaaviksi (Erään tutkimuksen p-arvot olivat hyvin lähellä merkitsevyyskynnystä, minkä pitäisi pystyä osoittamaan tilastollinen merkitsevyys uusien kliinisten tutkimusten perusteella), tällä hetkellä ei ole vielä osoitettu palbociklibin käytön merkitsevää paranemista kokonaiselossaoloajassa. Esimerkiksi PALOMA – 2-tutkimuksessa yli 70% potilaista, joita hoidettiin palbociklibillä ja letrotsolilla, eteni 40 kuukautta. Tämä on lopulta haitannut lääkkeen yleistä yleistymistä maailmanlaajuisesti, sillä terveystaloudelliset analyysit eivät ole todenneet palbociklibin olevan kustannustehokas lääke.

De novo resistanceEdit

tutkimuksissa on havaittu, että de novo resistenssi palbociklibiä vastaan viittaa useisiin kohteisiin sekä cdk4 / 6-Rb-reitin alku-että loppupäässä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että transkriptiotekijän e2f2 yliekspressio voi edistää resistenssiä CDK4/6: n inhibitiolle enemmän kuin pelkästään Rb: n häviämistä (CDK4/6: n suora loppupään tavoite). On myös todettu, että palbociklibin teho on heikompi potilailla, joiden rintasyöpäsolut yliekspressoivat sykliiniä E1 tai E2 ja Brk (rintojen kasvaimeen liittyvä kinaasi). Brk on solunsisäinen kinaasi, joka yliekspressoituu 60%: ssa rintasyövistä ja jonka monistuminen johtaa P27-proteiinin Y88: n fosforylaation lisääntymiseen sekä lisää sykliini D: n ja CDK4: n aktiivisuutta, mikä tekee syöpäsoluista vastustuskykyisempiä palbociklibille.

tuoreessa tutkimuksessa on myös havaittu, että mutaatiot reitillä, joka ei liity täysin CDK4 / 6-Rb-akseliin, liittyvät myös palbociklibiresistenssiin. Menetys FAT1 tuumorisuppressori todettiin edistää vastustuskykyä CDK4 / 6 estäjät virtahepo reitti, signalointireitti tiedetään toimivan tuumorisuppressori. Aiemmin FAT1 on todettu oletetuksi tuumorisuppressoriksi ja onkogeeniksi, vaikka koskaan aiemmin ei ole nimenomaisesti yhdistetty resistenssiin. Tutkimusryhmä havaitsi, että FAT1: n tukahduttamat solut tarvitsivat huomattavasti suurempia annoksia CDK4/6-estäjiä rintasyöpäsolujen proliferaation estämiseksi in vivo.

hormonihoidosta johtuva resistenssi

Palbociklib on tällä hetkellä osoitettu HR+: ssa, HER2 – metastaattisissa rintasyöpäsoluissa. Koska CDK4 / 6: n inhibitio vaikuttaa suoraan endokriinisen hoidon kohteista alaspäin, on syytä väittää, että potilaan etenemisen hormonihoidolla seurauksena saattaa olla ristiresistenssiä. Yleisesti ottaen tutkimuksissa on kuitenkin havaittu, että umpieritysresistentit kasvaimet pystyvät ylläpitämään herkkyyttä CDK4/6-estolle, mikä on ollut erityisen menestyksekästä potilailla, joille on annettu palbociklibin ja endokriinisen hoidon yhdistelmähoitoa. Esimerkiksi Paloma-3-tutkimuksessa, jossa tutkittiin palbociklibin ja fulvestrantin hyötyä pelkkään fulvestranttiin verrattuna, havaittiin, että aiempi hoito-ohjelma paransi PFS: ää sekä potilailla, joilla oli ESR1-mutaatio, että potilailla, joilla oli esr1-villityyppinen ctDNA. Tällaiset tulokset osoittavat, että CDK4/6-estäjät ovat tehokkaita riippumatta ESR1-mutaatiostatuksesta, mikä on merkkiaine, joka muuten merkitsisi potilaan hormonitoimintaa kestäväksi.

lisäksi on itse asiassa esitetty, että tietyt endokriinisen hoidon resistenssin ilmenemismuodot saattavat itse asiassa herkistää rintasyöpää CDK4 / 6-estäjille. Esimerkiksi er+ – rintasyövän MutL-mutaation aiheuttamat puutteet epäsovun korjaamisessa välttävät CDK4: n chk2-välitteistä estoa, mikä johtaa hormoniresistenssiin. CDK4 / 6-estäjien on kuitenkin osoitettu olevan erittäin tehokkaita MutL: n viallisissa ER+ – rintasyöpäsoluissa, ja MutL: llä on potentiaalia biomerkkinä sellaisten potilaiden tunnistamiseksi, jotka soveltuvat erittäin hyvin CDK4/6-estäjähoitoon.

muut resistanssimekanismit

kiinnostavaa oli, että Dana Farber-instituutin tutkijat havaitsivat, että rintasyöpäsolut, jotka kehittivät resistenssin palbociklibille, pystyivät resensitisoitumaan lääkkeelle seitsemän päivän ”hoitoloman”jälkeen. Tutkijat yhdistivät resistenssin alkuvaiheen kehittymisen CDK6: n (mutta ei CDK4: n, palbociklibin toisen kohteen) lisääntyneeseen ilmentymiseen, CDK6: n erityismekanismiin, joka johtui TGF-β-reitin tukahduttamisesta mir-432-5p-mikrornan kautta. Tutkijat tekivät tämän löydön huomattuaan, että laboratoriossa, kaikki rintasyöpäsolujen lautasen havaittiin hankkia resistenssi samaan aikaan, ilmiö vastoin klassisia malleja hankkia resistenssi, jossa yksi tai kaksi solua tulee vastustuskykyiseksi ja sitten laajentaa kattamaan enemmän kasvain kuin ne jakautuvat. Näiden palbociklibille resistenttien solujen ei myöskään havaittu sisältävän tiettyä mutaatiota, vaan ne tulivat resistenteiksi via: n kautta ja jatkoivat tämän resistenssin levittämistä viereisiin soluihin eksosomien kautta. Vaikka tämän resistenssin taustalla olevaa mekanismia ei ole vielä selvitetty, se avaa väylän lisätutkimukselle täysin uudenlaisesta menetelmästä, jonka avulla syöpäsolut saavat resistenssin. Toisaalta tämä viittaa myös siihen, että ehkä potilaat, jotka näennäisesti etenevät palbociklibissä, voisivat ehkä hyötyä pidempiaikaisesta hoidosta lyhyemmän hoitoloman jälkeen, jolloin heidän kasvaimensa ”nollataan”.

on olemassa useita keinoja, joiden kautta syöpäsolut tulevat resistenteiksi palbociklibille, ja nämä resistenssimekanismit käsittävät useita kohteita ja prosesseja koko palbociklibin toimintareitillä. Aiemmat tutkimukset ovat arvioineet, että rintasyöpäsoluissa näkyy sopeutumista palbociklibiä vastaan jo 72 tuntia hoidon jälkeen. Näyttöä tästä ”osoitettiin välittyvän sykliini D1/CDK2-kompleksien ei-kanonisella aktivaatiolla, joka puolestaan aiheutti sykliini E2: n ekspression ja S-vaiheen sisäänpääsyn huolimatta CDK4/6: n inhibitiosta” ennen näitä kahta kohdetta. Lisäksi arviolta noin 10%: lla potilaista on ensisijainen resistenssi CDK4/6-estäjille (resistentti ennen näiden lääkkeiden käyttöä). Esimerkiksi potilaat, joilla on näyttöä toiminnallisen Rb: n häviämisestä lähtötilanteessa, eivät todennäköisesti hyödy CDK4/6: n estosta, eivätkä potilaat, joilla on lähtötilanteessa näyttöä sykliini E1: n lisääntymisestä tai korkeasta CCNE1/RB-suhteesta.