Tutkimuspopulaatio

Kuva 1.Kuva 1. Satunnaistaminen ja seuranta.

potilaat jaettiin 2: 1-suhteessa patisiraaniryhmään tai lumelääkeryhmään. Kuvassa modifioitu intention-to-treat-populaatio, johon kuuluvat kaikki potilaat, joille tehtiin Satunnaistaminen ja jotka saivat vähintään yhden annoksen patisiraania tai lumelääkettä. Potilaat, jotka keskeyttivät koehoidon pysyvästi, lopettivat sen ennen viimeistä suunniteltua annosta (viikon 78 käynti). Potilailla, jotka keskeyttivät tutkimushoidon progressiivisen sairauden vuoksi, oli modifioitu neuropatian Heikentymispistemäärä+7 (vaihteluväli 0-304, korkeammat pisteet viittaavat useampaan heikentymiseen), joka nousi vähintään 24 pistettä lähtötilanteesta (kahden mittauksen keskiarvon perusteella) ja familiaalisen amyloidoottisen polyneuropatian aste paheni lähtötilanteeseen verrattuna 9 kuukauden kohdalla.

Taulukko 1.Taulukko 1. Lähtötilanteen potilaiden demografiset ja kliiniset ominaisuudet.

joulukuusta 2013 tammikuuhun 2016 yhteensä 225 potilasta satunnaistettiin 2:1 suhde patisiraania (148 potilasta) tai lumelääkettä (77) saaneisiin potilaisiin (Kuva 1). Nämä kaksi ryhmää olivat yleensä tasapainossa lähtötilanteen demografisten ja kliinisten ominaisuuksien suhteen (Taulukko 1). V30M-mutaatio oli 38%: lla patisiran-ryhmän potilaista ja 52%: lla lumeryhmän potilaista, ja muilla potilailla oli yksi 38: sta muusta patogeenisestä variantista (Lisäliitteen taulukko S1). Kaiken kaikkiaan 126 potilasta (56%) kuului ennalta määriteltyyn sydämen alapopulaatioon ja suurempi osuus oli patisiraaniryhmässä (61% verrattuna 47%: iin lumelääkeryhmässä). Kaiken kaikkiaan 138 potilasta patisiran-ryhmässä (93%) ja 55 potilasta lumelääkeryhmässä (71%) suoritti tutkimuksen loppuun (kuvio 1).

farmakodynamiikka

kuva 2.kuva 2. Patisiran-ja Plaseboryhmien välisten muutosten vertailu ajan mittaan.

paneeli A esittää seerumin transtyretiinipitoisuuksien prosentuaalisen muutoksen lähtötilanteeseen verrattuna ajan mittaan sekä patisiran-että lumeryhmässä. Nadiirit trantyretiinin vähentämisessä 9 ja 18 kuukauden iässä vastaavat ennen annostusta ja sen jälkeen tehtyjä arvioita. B-paneelissa näkyy pienin neliö keskiarvo modifioidussa neuropatian Vajaatoimintapisteessä+7 (mNIS+7). Lähtötilanteessa mNIS+7: n keskiarvo oli 80, 9 (vaihteluväli 8, 0-165, 0) patisiraaniryhmässä ja 74, 6 (vaihteluväli 11, 0-153, 5) lumelääkeryhmässä. C-paneeli osoittaa pienimmän neliösumman merkitsevän muutosta Norfolkin elämänlaadussa-diabeettinen neuropatia (Qol-DN) – pisteissä (vaihteluväli -4-136; korkeammat pisteet viittaavat huonompaan elämänlaatuun). Lähtötilanteessa Norfolk QOL-DN-pisteiden keskiarvo oli patisiraani-ryhmässä 59, 6 (vaihteluväli 5, 0-119, 0) ja plaseboryhmässä 55, 5 (vaihteluväli 8, 0-111, 0). Paneeleissa a-c 𝙸 tangot ilmaisevat keskivirheitä. Paneeli D esittää niiden potilaiden prosenttiosuuden, joilla mNIS+7-tai Norfolk QOL-DN-arvo parani (laski lähtötilanteesta) lähtötilanteesta 18 kuukauden jälkeen. Norfolk QOL-DN-tuloksen paranemisen todennäköisyyssuhde laskettiin post hoc-analyysin avulla.

patisiran-ryhmässä seerumin transtyretiinipitoisuuksien lasku oli nopeaa ja jatkui 18 kuukauden ajan (Kuva 2a). Seerumin transtyretiinipitoisuuden keskimääräinen aleneminen 18 kuukauden aikana oli 81% (vaihteluväli-38-95), ja se oli samanlainen iästä, sukupuolesta tai genotyypistä riippumatta.

teho

ensisijainen päätetapahtuma

mNIS+7: n muutos lähtötasosta oli merkitsevästi pienempi patisiraanilla kuin lumelääkkeellä 18 kuukauden kohdalla, mikä viittaa polyneuropatiaan liittyvään hyötyyn. Keskimääräinen (±SD) mNIS+7 oli lähtötilanteessa 80, 9±41, 5 patisiraani-ryhmässä ja 74, 6±37, 0 lumeryhmässä. 18 kuukauden kohdalla pienimmän neliösumman keskiarvo (±se) mNIS+7: n muutoksessa lähtötilanteesta oli -6, 0±1.7 patisiraanilla verrattuna 28, 0±2 , 6 lumelääkkeellä (pienimmän neliösumman keskimääräinen ero,-34, 0 pistettä; 95%: n luottamusväli, – 39, 9 – – 28, 1; p<0, 001) (Kuva 2b). Patisiraanin vaikutus mNIS + 7: ään havaittiin jo 9 kuukauden kuluttua.

kuva 3.kuva 3. Transtyretiinipitoisuuksien pienenemisen korrelaatio mNIS+7: n muutokseen lähtötilanteesta 18 kuukauden kohdalla.

analyysiin osallistui 188 potilasta, joilla mNIS+7-arviointi ei ollut muuttunut 18 kuukauden kohdalla.

hoitovaste havaittiin yleisesti koko patisiraniryhmässä, ja 74%: lla potilaista mNIS+7-arvo nousi alle 10 pisteen lähtötasosta 18 kuukauden kohdalla, kun vastaava luku lumeryhmässä oli 14%. Hoitovaikutus oli merkittävä kaikissa mNIS+7: n alaryhmissä ja komponenteissa (viikunat. S2 ja S3 Lisäliitteessä) ja oli yhdenmukainen kaikissa koepaikoissa. Transtyretiinipitoisuuksien pienenemisen ja mNIS+7: n muutoksen välillä havaittiin korrelaatio 18 kuukauden kohdalla (kuva 3).

18 kuukauden kohdalla 56%: lla patisiraania saaneista potilaista mNIS+7-arvo parani (lasku lähtötilanteesta 18 kuukauden kohdalla), kun vastaava luku lumelääkettä saaneilla potilailla oli 4% (Kuva 2D). Potilailla, jotka saivat patisiraania ja joilla mNIS+7-arvo ei parantunut (54 potilasta 137: stä, joista oli saatavilla Tietoja), mNIS+7-arvon mediaanimuutos lähtötilanteesta 18 kuukauden kohdalla oli pienempi kuin kaikilla 51 potilaalla, jotka saivat lumelääkettä ja joista oli saatavilla Tietoja (9, 9 pisteen nousu ja 26, 5 pisteen nousu).

toissijaiset päätepisteet

Norfolk QOL-DN-pisteytyksen muutos lähtötilanteesta oli merkitsevästi pienempi patisiraanilla kuin lumelääkkeellä 18 kuukauden kohdalla, mikä viittaa parempaan elämänlaatuun patisiraanilla. Lähtötilanteessa Norfolk QOL-DN-pisteiden keskiarvo (±SD) oli 59, 6±28, 2 patisiraniryhmässä ja 55, 5±24, 3 lumelääkeryhmässä. 18 kuukauden kohdalla Norfolk QOL-DN-pistemäärän pienimmän neliösumman keskiarvo (±se) lähtötilanteesta oli-6, 7±1, 8 patisiraanilla verrattuna 14, 4±2, 7 lumelääkkeellä (pienimmän neliösumman keskiarvo, – 21, 1 pistettä; 95% luottamusväli, – 27, 2-15, 0; P<0, 001) (Kuva 2C). Yhdenmukaisia vaikutuksia patisiraanin hyväksi havaittiin Norfolkin QOL-DN-pisteissä kaikissa alaryhmissä (Kuva. S4 Lisäliitteessä). Norfolk QOL-DN-pisteet paranivat 18 kuukauden kohdalla 51 prosentilla patisirania saaneista potilaista (lasku lähtötilanteesta 18 kuukauden kohdalla), kun vastaava luku lumelääkettä saaneilla oli 10 prosenttia (Kuva 2D).

Taulukko 2.Taulukko 2. Toissijaiset ja tunnustelevat päätepisteet.

merkitseviä eroja ryhmien välillä havaittiin patisiraanihoidon eduksi kaikissa muissa sekundaarisissa päätepisteissä (Taulukko 2). Paranemista lähtötilanteeseen verrattuna havaittiin myös kävelynopeudessa 10 metrin kävelytestissä (53% patisiraania saaneista potilaista ja 13% lumelääkettä saaneista potilaista) ja motorisessa vahvuudessa (40% vs. 1%), joka määritettiin 18 kuukauden kohdalla tehdyssä NIS-heikkoustestissä. Kaikissa toissijaisissa päätetapahtumissa ryhmien väliset erot patisiraanin hyväksi olivat ilmeisiä ensimmäisen tehon arvioinnin ajankohtana (3 kuukautta muutetulla painoindeksillä ja 9 kuukautta kaikilla muilla).

Select Explatory End Points

neuropatian vaiheen Mittarit suosivat myös patisiraania, sillä polyneuropatian toimintakyky oli vakaa (96 potilasta ) tai parantunut (12 potilasta ) lähtötilanteesta 108 potilaalla 148 potilaasta (73%); plaseboryhmässä stabiloituminen tapahtui 23 potilaalla 77 potilaasta (30%), eikä yhdelläkään ollut paranemista 18 kuukauden kohdalla. Niistä potilaista, joiden polyneuropatian toimintakyvyn huononeminen 18 kuukauden kohdalla, havaittiin useammalla kuin yhdellä tasolla 5 potilaalla 30: stä (17%) patisiraaniryhmässä ja 16 potilaalla 32: sta (50%) lumelääkeryhmässä.

sydämen alapopulaatiossa NT-proBNP: n lähtötason geometrinen keskiarvo, joka on riippumaton kuoleman ennustaja transtyretiini-sydämen amyloidoosipotilailla, oli patisiraaniryhmässä 726, 9 pg / ml (variaatiokerroin 220, 3%) ja lumelääkeryhmässä 711, 1 pg / ml (variaatiokerroin 190, 8%). 18 kuukauden kohdalla mukautettu geometrinen keskiarvo lähtötilanteeseen verrattuna oli patisiraaniryhmässä 0, 89 ja lumelääkeryhmässä 1, 97 (suhde 0, 45; P<0, 001), mikä merkitsee 55%: n eroa patisiraanin eduksi. Patisiraanihoitoon liittyi myös parempi sydämen rakenne ja toiminta kuin lumelääkkeeseen, mukaan lukien merkittävät erot vasemman kammion seinämän paksuudessa (P=0, 02) ja pitkittäisessä rasituksessa (P=0, 02) 18 kuukauden kohdalla (Taulukko 2).

turvallisuus

Taulukko 3.Taulukko 3. Turvallisuus ja haittavaikutukset.

kaiken kaikkiaan 97% kunkin tutkimusryhmän potilaista ilmoitti haittavaikutuksia (Taulukko 3), joista suurin osa oli lieviä tai kohtalaisia. Vaikeiden haittatapahtumien esiintymistiheys (28% patisiraaniryhmässä ja 36% lumelääkeryhmässä) ja vakavien haittatapahtumien esiintymistiheys (36% patisiraaniryhmässä ja 40% lumelääkeryhmässä) oli sama molemmissa ryhmissä (Taulukko 3 ja taulukko S2 Lisäliitteessä). Haittatapahtumia, jotka johtivat tutkimushoidon keskeyttämiseen, esiintyi useammin lumelääkkeellä (14%) kuin patisiranilla (5%); haittatapahtumia, jotka johtivat tutkimushoidon keskeyttämiseen kahdella tai useammalla potilaalla, olivat sydämen vajaatoiminta (kaksi potilasta patisiran-ryhmässä) ja akuutti munuaisvaurio (kaksi potilasta lumelääkeryhmässä). Kuolemaa esiintyi seitsemällä potilaalla (5%) patisiran-ryhmässä ja kuudella potilaalla (8%) lumelääkeryhmässä. Kuolemansyyt olivat pääasiassa kardiovaskulaarisia ja vastaavat periytyvää transtyretiini-amyloidoosia sairastavien potilaiden odotettavissa olevia kuolinsyitä (Lisäliitteen taulukko S4). Sydämeen kohdistuvien haittatapahtumien (28% patisiraani-ryhmässä ja 36% lumeryhmässä), sydämeen kohdistuvien vakavien haittatapahtumien (14%, 13%, tässä järjestyksessä) ja sydämen vajaatoiminnan (9% ja 10%, tässä järjestyksessä) esiintyvyys oli sama molemmissa ryhmissä. Sydämen rytmihäiriöiden esiintyvyys oli pienempi patisiraaniryhmässä (19%) kuin lumelääkeryhmässä (29%).

yleisiä haittavaikutuksia, joita esiintyi useammin patisiraanilla kuin lumelääkkeellä, olivat perifeerinen turvotus (30% vs. 22%) ja infuusioon liittyvät reaktiot (19% vs. 9%) (taulukko 3 ja Lisäliitteen taulukko S3). Nämä kaikki olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Yksi potilas keskeytti hoidon, koska infuusioon liittyi kohtalainen punastumisreaktio. Infuusioon liittyvien reaktioiden oireita, joita raportoitiin vähintään 3%: lla jommankumman ryhmän potilaista, olivat selkäkipu, punoitus, vatsakipu ja pahoinvointi (Lisäliitteen taulukko S3); vakavia tai vakavia infuusioon liittyviä reaktioita ei raportoitu, ja infuusioon liittyvien reaktioiden esiintymistiheys väheni ajan myötä. Tutkimuksen aikana ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia patisiraaniin liittyvissä laboratorioarvoissa, ei myöskään trombosyyttiarvoissa eikä maksan tai munuaisten toimintaa mittaavissa indikaattoreissa. Avoimeen jatkotutkimukseen oikeutetuista 187 potilaasta 186 (99%) otettiin mukaan.