amfetamiinin kaltaiset stimulantit

psykomotoriset stimulantit (dekstroamfetamiini, metamfetamiini, pemoliini, kokaiini, bupropioni, efedriini/pseudoefedriini ja metyylifenidaatti) ovat lääkkeitä, jotka tuottavat käyttäytymisaktivaatiota, johon liittyy yleensä lisääntynyt valppaus, voima ja kestävyys. Yksi yleisimmin tunnetuista psykostimulanteista, kokaiini, on peräisin kokakasvista (Erythroxylon coca), ja sillä on pitkä historia käyttö stimulanttina. Sitä on käytetty vuosisatojen ajan toniceissa ja muissa valmisteissa väsymyksen lievittämiseksi. Amfetamiineja syntetisoitiin alun perin astman hoitoon mahdollisina lääkevaihtoehtoina, ja ne olivat 1930-luvun alussa valmistetun alkuperäisen bentsedriini-astmasumuttimen pääkomponentti. vuodesta 1935 lähtien amfetamiineja on käytetty laajasti väsymyksen torjuntaan ja valppauden lisäämiseen erityisesti sotilailla. Vuosikymmenten raportoidun väärinkäytön jälkeen amfetamiineista on tullut valvottavia aineita, ja ne ovat tällä hetkellä laillisesti saatavilla lääketieteelliseen käyttöön lyhytaikaisen painonhallinnan, tarkkaavaisuushäiriön ja narkolepsian liitännäisaineina. Ne tyypillisesti käytetään hoitoon liiallinen uneliaisuus ovat dekstroamfetamiini (d-amfetamiini; Deksedriini) ja metyylifenidaatti (Ritalin). Huolimatta niiden korkeasta tehokkuudesta herätyksen edistämisessä, niillä on merkittäviä epämiellyttäviä sivuvaikutuksia, jotka rajoittavat niiden hyödyllisyyttä. Suun kautta ja laskimoon annettavat amfetamiiniannokset lisäävät systolista ja diastolista verenpainetta ja stimuloivat sykettä, joskin suuret annokset voivat aiheuttaa refleksiivistä sykkeen hidastumista. Amfetamiinit aiheuttavat myös keuhkoputkien ja pupillien laajentumista ja rauhasten erityksen vähenemistä. Amfetamiineilla ja kokaiinilla on suuri väärinkäytön mahdollisuus, ja ne ovat nykyään hyvin dokumentoituja tuottamaan päihderiippuvuutta (riippuvuutta) useimpien nykyaikaisten määritelmien mukaan. Suurin osa käyttäjistä (85%) ei kuitenkaan tule riippuvaiseksi lääkkeestä. Arviot piristeiden väärinkäytöstä unihäiriöiden vuoksi hoidetuilla potilailla ovatkin vähäiset. Humalahakuisuuden jälkeen abstinenssioireyhtymälle on kuitenkin ollut ominaista dysforia-vaiheen liioittelu, ja se koostuu mielialan ja motivaation huomattavasta laskusta, mukaan lukien vähäinen kiinnostus ympäristöä kohtaan ja rajallinen kyky kokea mielihyvää. Lisäksi amfetamiinin väärinkäyttäjät osoittavat stereotyyppistä käyttäytymistä, jossa he itsepintaisesti toistavat ajatuksia tai tekoja tuntikausia (esim.siivoamalla toistuvasti kotia tai esineitä, kuten autoa, kylpemällä ammeessa koko päivän, purkamalla tai kokoamalla pieniä esineitä, kuten kelloja tai radioita, ja niin edelleen). Amfetamiinien on myös hyvin dokumentoitu aiheuttavan paranoidisia psykoottisia jaksoja kroonisesti väärin käyttävillä henkilöillä tai ottamalla suuria annoksia akuutisti. Muuten terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa 5-10 mg d-amfetamiinia toistuvasti suun kautta annettuna aiheutti paranoidisia harhoja, joilla oli usein suoranainen vaikutus kaikilla koehenkilöillä, kun kumulatiivinen annosalue 55-75 mg saavutettiin. Tämä piristeiden aiheuttama vainoharhainen psykoosi, sen ankarimmassa muodossa, voi aiheuttaa todellista fyysistä toksisuutta, jossa koehenkilöt uskovat, että heidän ihonsa alla olevat viat on kaivettava pois (”kampi-ötökät”). Tämä stereotyyppinen käyttäytyminen ja psykoosit, jotka liittyvät suuriannoksisiin stimulantteihin, voivat myös edistää näihin lääkkeisiin liittyvää väärinkäytön kierrettä. Jälleen psykoosi ja hallusinaatiot ovat harvinaisia narkolepsiapotilailla, joita hoidettiin stimulanteilla, ja ilmoitetut stimulanttisten sivuvaikutusten esiintymistiheydet kliinisissä käytännöissä ja kliinisissä tutkimuksissa, vaikkakin erittäin vaihtelevia, osoittivat vähäisiä häiriöitä, mukaan lukien erityisesti päänsärky, ärtyneisyys, hermostuneisuus tai vapina, anoreksia, unettomuus, ruoansulatuskanavan vaivat ja sydämentykytys.

psykostimulanttien suotuisia vaikutuksia ovat lisääntynyt vireystila, parantunut koordinaatio, lisääntynyt voima ja kestävyys, lisääntynyt henkinen ja fyysinen aktivoituminen sekä mielialan muutokset, mukaan lukien rohkeus, riemu ja ystävällisyys. Kokaiinin ja amfetamiinin piristävien vaikutusten luonne riippuu antoreitistä. Suonensisäiset (8-16 mg kokaiinia, 10 mg d-amfetamiinia) tai hengitettävät Freebase-valmisteet (30-50 mg) tuottavat voimakkaita, voimakkaita ja miellyttäviä tuntemuksia, joita luonnehditaan ”ryntäykseksi”, joka on yhdistetty seksuaaliseen orgasmiin ja jonka uskotaan olevan voimakas motivaatio näiden lääkkeiden väärinkäyttöön. Intranasaaliset 20-30 mg: n kokaiiniannokset tuottavat myös euforiaa, lisää itseluottamusta, puheliaisuutta, hyvänolontunnetta ja väsymyksen vähenemistä noin 30 minuutin ajan. Kokaiinilla on vähemmän voimakkaita vaikutuksia suun kautta annettuna, mikä johtuu oletettavasti selvästi hitaammasta imeytymisestä. D-amfetamiinin intranasaalinen tai oraalinen annostelu 2,5–15 mg: n annosalueella tuottaa samanlaisia piristäviä vaikutuksia kuin kokaiinilla. Intranasaalinen imeytyminen on nopeampaa ja vaikutukset ovat voimakkaampia kuin suun kautta annettu, ja amfetamiinien piristävä vaikutus kestää huomattavasti kauemmin kuin kokaiinin (jopa 4-6 tuntia). Amfetamiinin puoliintumisaika on suhteellisen pitkä, välillä 8-16 h. kokaiini metaboloituu nopeasti; sen puoliintumisaika vaihtelee 48-75 min. Metyylifenidaatti, epäsuora sympatomimeetti, jota käytetään yleisesti narkolepsian hoidossa, vähentää väsymystä mutta ei ruokahalua yhtä paljon kuin d-amfetamiini ja sen puoliintumisaika on 2-4 h.

amfetamiinin kaltaisten psykostimulanttien on osoitettu lisäävän valveillaoloa, kun niitä annetaan sekä akuutisti että kroonisesti. Esimerkiksi kokaiini (6 mg kg−1 suun kautta ja intraperitoneaalisesti) lisää merkittävästi nukkumisviivettä ja lyhentää kokonaisuniaikaa, mukaan lukien hidastuneen unen ja REM-unen väheneminen rotilla. Ihmisillä kokaiini, amfetamiinit ja metyylifenidaatti vähentävät myös uneliaisuutta, lisäävät nukahtamisen latenssia ja vähentävät REM-unta voimakkaasti, mikä liittyy lisääntyneeseen viiveeseen tämän erityisen valppaustilan alkamiseen. Kun amfetamiinia annetaan kroonisesti (joka päivä 7 päivän ajan), se vähentää ensimmäisenä päivänä tuntuvasti hidasta unta, mutta tämä lasku vaimenee seuraavina päivinä, mikä osoittaa toleranssin kehittymistä sen valveillaoloa edistäville vaikutuksille. Tärkeää on, että amfetamiinien antaminen johtaa tyypillisesti rebound-hypersomnolenssiin ja päiväsaikaan tapahtuvaan sedaatioon, kun henkilön annetaan nukkua.

amfetamiinin, metyylifenidaatin ja kokaiinin tiedetään vaikuttavan neurofarmakologisesti lisäämällä monoamiinisynapsien synaptisessa halkeamassa keskushermostossa olevien monoamiinien määrää. Ne estävät takaisinoton ja tehostavat noradrenaliinin, dopamiinin ja serotoniinin vapautumista. Vaikka tarkka mekanismi, jolla amfetamiinin kaltaiset stimulantit aiheuttavat niiden valveillaoloa edistäviä vaikutuksia, on vielä selvittämättä, on huomattavaa näyttöä siitä, että sekä dopaminerginen että noradrenerginen neurotransmissio voivat osallistua stimulantin aiheuttamaan kiihottumiseen. Farmakologiset tutkimukset ovat ensinnäkin osoittaneet α1-ja β – adrenergisten reseptoreiden agonistien vankan Valveen edistävän vaikutuksia, ja toisaalta adrenergisten reseptoreiden salpaus johtaa sedaatioon (vaikutukset, jotka näyttävät välittyvän pääasiassa α1-adrenergisten reseptoreiden antagonismista huolimatta synergistisistä vaikutuksista yhdistettynä β-adrenergisten reseptoreiden antagonisteihin). Toiseksi β-hydroksylaasi knockout hiiret (hiiret, jotka eivät pysty muuntamaan dopamiinia noradrenaliiniksi, mikä johtaa adrenergisten reseptorien aktivoinnin puutteeseen) osoittavat muuttuneita unen ja kiihottumisen malleja. Ne osoittavat, että unen viivästyminen stressin jälkeen on vähentynyt, niitä on vaikea herättää univajeen jälkeen ja ne ovat lisänneet yleistä unta. Siksi noradrenergisten mekanismien osallistumisen on ehdotettu selittävän amfetamiinin vaikutuksia uneen; kuitenkin amfetamiinin valveillaoloa edistävä vaikutus säilyy aivojen noradrenaliinin voimakkaan vähenemisen jälkeen. Dopamiinijärjestelmän osalta dopamiinikuljettaja (dat) knockout-hiiret ovat täysin tunteettomia klassisten stimulanttien valveillaoloa edistäville ominaisuuksille, mikä viittaa siihen, että amfetamiinin kaltaiset lääkkeet voivat edistää valveillaoloa ensisijaisesti lisäämällä dopaminergistä sävyä. Näin ollen D1-ja D2-dopamiinireseptoriagonistien intrakerebroventrikulaarinen infuusio nukkuvilla rotilla aiheutti annosriippuvaisen herätysajan pitenemisen mitattuna elektroenkefalografisilla ja elektromyografisilla kiihottumisindekseillä. Lopuksi, huomattava näyttö on osoittanut, että akuutti psykostimulantti annostelu tuottaa stressiä kaltainen aktivaatio hypotalamus-aivolisäke-adrenokortikaaliakselin, mikä johtaa lisääntynyt plasman kortikosteroni rotilla ja plasman kortisoli ihmisillä, molemmat tiedetään edistää valveillaoloa.

yhteenvetona voidaan todeta, että amfetamiinin kaltaiset stimulantit edistävät valveillaoloa lisäämällä keskushermoston dopamiinisynapsien synaptisessa halkeamassa olevan dopamiinin määrää. Laajennettu alue mediaalista tyvitumaketta etuaivojen, rajattu anteriorisesti etuosan mediaalinen väliseinän alue ja posteriorly posteriorinen osa preoptisen alueen hypotalamuksen, on oletettu olevan mahdollinen ehdokas selittää toiminnan amfetamiinien aloittaa ja ylläpitää valppautta. Myös muut järjestelmät (esim., norepinefriini, serotoniini, tai hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akseli) voisi osallistua näihin wake-edistää vaikutuksia on vielä keskustelun aihe, mutta selvästi amfetamiinin kaltaiset yhdisteet vaativat DAT niiden wake-edistää vaikutuksia.