viimeisten 24 vuoden aikana luun ja mineraalien aineenvaihdunnan tutkimusyhteisö (sekä kansalliset Terveysinstituutit ja lukuisat muut kansalliset ja kansainväliset rahoittajat, jotka tukevat sitä) on käyttänyt paljon älyllistä energiaa ja resursseja joihinkin provosoiviin, joskus kiistanalaisiin, osteokalsiinia (OCN) koskeviin ajatuksiin. OCN on 46 aminohappoproteiini, jota tuottavat ja erittävät lähes yksinomaan osteoblastit, terminaalisesti erilaistuneet solut, jotka vastaavat luustomatriisin synteesistä ja mineralisaatiosta luurangon kehityksen aikana ja sen jaksollisesta uudistumisesta koko elämän ajan. Osteoblastit ovat peräisin mesenkymaalisista kantasoluista ja ne ovat lyhytikäisiä soluja, jotka vaihtuvat jatkuvasti riippuen luun muodostumisen kysynnästä tietyssä paikassa ja ajassa . Osteoblastien erittämä OCN sisältää kolme γ-karboksiglutaamihappojäämää, joilla on suuri affiniteetti luun hydroksiapatiittimatriisiin. Kun osteoklastit, makrofagiperäinen solutyyppi, kuitenkin resorboivat luuta, resorptio-osaston hapan pH aiheuttaa OCN: n karboksyyliryhmien poistumisen ja dekarboksyloitu OCN vapautuu kiertoon. Dekarboksyloidun OCN: n määrä verenkierrossa riippuu siis luun vaihtumisnopeudesta, jota kutsutaan myös remodelaatioksi.

alun perin ajateltiin toimivan yksinomaan luussa, mutta laajempi näkemys DEKARBOKSYLOIDUSTA OCN: stä umpierityshormonina on kehittynyt pitkälti Gerard Karsentyn ja kollegoiden työn tuloksena ja alkaen OCN-tyrmääjähiiren kuvauksesta 24 vuotta sitten . Hormonina OCN: n on ehdotettu vaikuttavan useisiin päätyelimiin ja kudoksiin, mukaan lukien haima, maksa, rasvasolut, lihas, miehen sukurauhaset ja aivot, säätelemään toimintoja, jotka vaihtelevat luumassan kertymisestä kehon painoon, rasva-aineeseen, glukoosiin ja energia-aineenvaihduntaan, miehen hedelmällisyyteen, aivojen kehitykseen ja kognitioon . Tämä ajatus-että OCN on hormonitoimintaa hormoni, jolla on pleiotrooppisia vaikutuksia-on laajalti mainittu oppikirjoissa ja tarkistusartikkeleissa, ja se on antanut perustan lukuisille ihmisille tehdyille tutkimuksille OCN: n ja diabeteksen tai liikalihavuuden välisestä suhteesta.

”OCN on umpierityshormoni” – ajatuksessa on kuitenkin ollut useita ilmeisiä puutteita. Osteoblastien määrä (ja siten myös dekarboksyloidun OCN: n pitoisuus verenkierrossa) muuttuu vääjäämättömästi koko elämän ajan johtuen fysiologisista, adaptiivisista tai patologisista luuston muutoksista, jotka voivat olla akuutteja tai kroonisia, systeemisiä tai paikallisia ja palautuvia tai peruuttamattomia ilman muutoksia dekarboksyloidun OCN: n oletetuissa ekstraskeletaalisissa kohteissa. Examples are skeletal development, growth, adaptation of the skeleton to mechanical forces, fracture healing, changing calcium needs, stress, menstrual cycle, pregnancy, lactation, menopause, aging, hyperparathyroidism or hypoparathyroidism, hyperthyroidism, hypercortisolemia, Paget’s disease, bone tumors, etc. Samoin lääkkeet-jotka on hyväksytty tuhansien koehenkilöiden laajojen tutkimusten jälkeen ja joita miljoonat käyttävät osteoporoosin hoitoon—vähentävät tai lisäävät seerumin OCN-tasoja vaikuttamatta glukoositasapainoon, testosteronin tuotantoon, lihaksiin tai käyttäytymiseen. Lisäksi hiirten geenien kohdentamistutkimukset gprc6a: sta, jota on ehdotettu haiman β-solujen proliferaatiota sääteleväksi OCN-reseptoriksi , ovat tuottaneet ristiriitaisia tuloksia glukoosi-ja energia-aineenvaihdunnan osalta . Yksi mahdollinen selitys hiirillä ja ihmisillä saatujen tulosten eroille on se, että OCN: n genetiikka ja toiminta eroavat ihmisen ja hiiren välillä; ihmisellä on yksi OCN-geeni, kun taas hiirillä on kaksi vierekkäistä OCN-geeniä, Bglap ja bglap2. Rotilla on kuitenkin yksi OCN-geeni, eikä rotilla, jotka kantavat GEENIMUOKKAUKSEN tuomaa OCN null-mutaatiota, esiinny lihavuutta, insuliiniresistenssiä tai glukoosi-intoleranssia . Näiden näennäisten ristiriitaisuuksien selvittäminen on ollut haastavaa, sillä Karsenty knockout-hiirtä ei ole ollut laajalti saatavilla varmistustutkimuksiin.

PLOS Genetics-lehden ajankohtaisessa numerossa on kaksi tutkimusta riippumattomista OCN: n hiiren knockout-malleista. Moriishin ja kollegoiden artikkelissa kirjoittajat korvasivat bglapia ja Bglap2: ta koodaavan DNA: n alkion kantasoluissa olevalla Neo-kasetilla. Tämän mallin avulla he tutkivat OCN: n roolia luun muodostuksessa ja mineralisaatiossa sekä glukoosiaineenvaihdunnassa, testosteronin tuotannossa ja lihasmassassa. Ne osoittavat, että toisin kuin Karsentyn ja kollegoiden (jotka käyttivät samanlaista geenien kohdistusstrategiaa) raportoimat tulokset, OCN: llä ei ole roolia luun muodostuksessa (tai resorptiossa) ja luumassassa estrogeenipitoisessa tai estrogeenivajeisessa tilassa. Sen sijaan OCN on välttämätön biologisten apatiittikristalliittien yhdenmukaistamiseksi kollageenikuitujen kanssa (kuva 1). OCN-toiminnan häviämisellä ei ollut vaikutusta kollageenin orientaatioon, joka pysyi normaalina. Luun vahvuus oli kuitenkin heikentynyt OCN-puutteellisilla hiirillä, mikä viittaa siihen, että kristalliittien kohdistuminen kollageenisäikeisiin on yksi vaikeasti määrittävistä luun laatuun vaikuttavista tekijöistä, jotka yhdessä luumassan kanssa määräävät luun kyvyn vastustaa murtumia. Lisäksi moriishin ja kollegoiden yksityiskohtainen ja harkittu tutkimus osoittaa, että OCN: llä ei ole roolia liikunnan aiheuttamassa luun muodostuksessa, glukoosiaineenvaihdunnassa, glukoosiaineenvaihdunnan parantumisessa, jonka aiheuttaa liikunta, testosteronin synteesi, spermatogeneesi tai lihasmassa.

Download:

• PowerPoint slide
• suurempi kuva
• alkuperäinen kuva

Kuva 1. Vuoden 2020 päivitys osteokalsiinin biologisesta roolista.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008714.g001

diegelin ja kollegoiden artikkelissa kirjoittajat käyttivät CRISPR / Cas9-välitteistä geenimuokkausta useimpien bglap-ja Bglap2-proteiinien koodausalueiden poistamiseen. He raportoivat, että homotsygooteilla geenien muokkaamilla hiirillä ei ole verenkierrossa OCN: ää, vaan normaali luumassa sekä normaali verensokeri ja normaali urosten hedelmällisyys. Lisäksi OCN-puutteellisilta hiiriltä otettujen aivokuoren luunäytteiden RNA-seq-arvot osoittavat minimaalisia eroja verrokkihiiriin verrattuna, jotka eivät ole verrokkihiiriä. Mutanttihiirillä on kuitenkin lisääntynyt luun kidekoko ja hydroksiapatiitin kypsyminen, mikä vastaa edellä mainittua moriishin ja kollegoiden raporttia, monien muiden ryhmien aikaisempaa todistusaineistoa ja yleistä yksimielisyyttä siitä, että OCN: llä on rooli mineralisaatiossa.

Mitä meidän on tehtävä ilmiselvistä ristiriidoista PLOS Genetics-lehden nykyisen numeron kirjoitusten, rotan tyrmäystä käsittelevän teoksen ja Karsentyn ja kollegoiden edellisen teoksen välillä? Viime vuosina tutkimustulosten korjaamattomuudesta, erityisesti prekliinisillä eläinmalleilla tehdyistä tutkimuksista, jotka voisivat olla merkityksellisiä ihmisen biologian ja sairauksien kannalta , on tullut valtava huolenaihe kaikille tutkimusyrityksen sidosryhmille, myös luun ja mineraalien tutkimusyhteisölle . Tässä näkökulmassa käsitellyt tutkimukset ovat erinomainen esimerkki ongelmasta. Geneettinen tausta, muuntogeeniset geenit ja erot tyrmäysalleelien molekyyligenetiikassa ovat mahdollisia selityksiä poikkeavuuksille, mutta Moriishi ja kollegat tai Diegel ja kollegat eivät voi selittää silmiinpistävää ristiriitaa heidän ja Karsenty-ryhmän löydösten välillä. On kuitenkin tärkeää, että molemmat ryhmät ilmoittavat nimenomaisesti, että niiden rakentamat Eläimet lahjoitetaan jakelukeskuksiin ja asetetaan julkisesti saataville, jotta muut asiasta kiinnostuneet tutkijat voivat vahvistaa ja laajentaa niiden löytöjä. Resurssien jakamisen tärkeys onkin yksi arvokkaimmista kotiin vietävistä viesteistä. Mielestäni tiede korjaa vääjäämättä itseään, ja PLOS-genetiikkaa käsittelevä työ on tärkeä korjaus, jolla on vaikutuksia luun ja muun kehon välisiä yhteyksiä tai niiden puutetta koskevaan aikaisempaan ja tulevaan työhön.