kommentaari

Staphylococcus aureus on kaikkialla esiintyvä ihmisen patogeeni ja johtava infektioiden aiheuttaja maailmanlaajuisesti. Taudinaiheuttaja kykenee aiheuttamaan erilaisia oireyhtymiä, joiden vaikeusaste vaihtelee tavallisista iho-ja pehmytkudosleesioista erittäin invasiivisiin ja systeemisiin sairauksiin. Stafylokokki-infektion suurta esiintyvyyttä helpottaa bakteerin yhteinen elintapa, joka liittyy usein terveiden yksilöiden ihoon ja etummaisiin naruihin. S. aureus on vallitseva syy sairaalainfektioihin, joita esiintyy usein henkilöillä, joilla on altistavia riskitekijöitä, kuten hemodialyysi tai leikkaus. Historiallisesti S. aureuksen menestykseen ihmisen taudinaiheuttajana on vaikuttanut voimakas taipumus kehittää antibioottiresistenssiä, ja metisilliiniresistentti S. aureus (MRSA) on nykyään johtava sairaalainfektioiden aiheuttaja (1). Monilääkeresistenttejä S. aureus-kantoja esiintyy endeemisinä sairaaloissa, ja taudinaiheuttaja on kehittänyt mekanismeja, joilla lähes kaikki kliinisesti arvokkaat antibiootit voidaan kieltää. S. aureus epidemiology, yksi merkittävimmistä kehityksestä viime bakteerien tartuntatautien historia oli nopea syntyminen yhteisöön liittyvän MRSA (CA-MRSA). Ensimmäinen raportoitu 1990-luvulla, CA-MRSA nopeasti tullut maailmanlaajuisesti, ja kanta tunnetaan USA300 on yleisin syy yhteisöön liittyvien bakteeri-infektioita Yhdysvalloissa (2).

uusia hoitovaihtoehtoja S. aureuksen hoitoon vaikeuttaa uusien mikrobilääkeluokkien vähäisyys lääkekehitysputkessa (3). Ottaen huomioon S. jotta antibioottiresistenssi kehittyisi nopeasti, on olemassa selkeä tarve tehokkaalle rokotteelle. Valitettavasti suurin osa yrityksistä kehittää kliinisesti hyödyllinen rokote on epäonnistunut (4). Menestyksen puute johtuu suurelta osin tavanomaisten strategioiden käytöstä, joilla pyritään parantamaan opsonofagosytoosia, mikä on ongelmallista, koska valtaosa aikuisista on jo varustettu opsonisten vasta-aineiden ja seerumin komplementin repertuaarilla. S. aureus – pinta-antigeenit, kuten rautapinnan determinantti B (IsdB) ja polysakkaridi-kapsulaariset antigeenit CP5 ja CP8, eivät suojanneet S. aureus-infektiolta vaiheen III kliinisten tutkimusten tulosten mukaan (5, 6). Vaikka S. aureus-rokotteista, jotka on suunniteltu parantamaan fagosyyttien bakteerien soluunottoa, on ollut vain vähän hyötyä, on vielä selvitettävä, osoittautuvatko vaihtoehtoiset rokotestrategiat hyödyllisiksi. Esimerkiksi S. aureus erittää useita toksiineja, jotka yhdessä edistävät patogeneesiä, ja toksiineja, kuten alfa-hemolysiiniä (Hla), arvioidaan rokotekandidaateiksi varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa.

saadakseen paremman käsityksen mekanismeista, joilla S. aureus aiheuttaa sairautta, Falugi ym. tutkittiin kylpylän roolia virulenssissa ja isäntäeläinten immuunikierrossa (7). Kirjoittajat tuottivat Newman-kantoja, joissa on SPA: n (Δspa) poisto ja mutaatioita vasta – aineissa Fc-ja/tai F(ab’)2-sitovia spakkialueita (spaKK, spaAA ja spaKKAA), ja vertasivat villityyppisten ja mutanttikantojen kykyä kiertää ja/tai muuttaa hiiren luontaisia ja adaptiivisia immuunivasteita (7). Kirjoittajat osoittavat, että (i) Spa: n Fc-sitova osa on tärkeä S. aureuksen eloonjäämiselle hiiren veressä in vivo ja in vitro, (ii) infektio tai rokotus spaKKAA-kannalla aiheuttaa voimakkaan anti-S: N. aureus-vasta-ainevaste, joka ei ilmene infektion jälkeen villin tyypin kanta, ja (iii) rokotus tai spaKKAA-infektio suojaa hiiriä seuraavan USA300-infektion aiheuttamalta kuolemalta. Nämä SpA-välitteiset ilmiöt puuttuivat hiiriltä, joilta puuttui B-soluja ja vasta-aineita. Yksi tärkeä seuraus näistä havainnoista on se, että spaKKAA voitaisiin käyttää—ainakin osittain—S. aureus-infektioiden rokotusmenetelmässä.

SpA: n on jo pitkään tiedetty sitovan inhiboivaa opsonofagosytoosia in vitro (8), ja proteiinin kyky estää fagosytoosia riippuu isäntävasta-aineen (9) esiintymisestä. Fc-sitoutumiskykynsä lisäksi SpA sitoo B-solureseptorin Fab-alueita (kalvokiinnitteinen IgM) (10, 11), Ja näin toimiessaan se toimii B-solureseptorina, joka aiheuttaa ohjelmoidun solukuoleman (12) (Fig. 1). Siten SpA voi mahdollisesti muuttaa S. aureuksen synnynnäisiä ja adaptiivisia immuunivasteita. Alkuperäisessä tutkimuksessaan SpA: n kyvystä estää fagosytoosia, Dossett et al. ehdotti, että SpA ” voi olla rooli stafylokokki-infektioiden patogeneesissä.” (8). Tätä ajatusta tukevat falugi ja kollegat (7).

SpA-välitteisen virulenssin mekanismit vaikuttavat selviltä—ts.spesifisen vasta-aineen välittämän opsonofagosytoosin esto ja opsonisten ja neutraloivien vasta-aineiden tuotantoon johtavien B-soluvasteiden esto (Kuva. 1). Vaikka nämä prosessit todennäköisesti edesauttavat S. aureuksen onnistumista ihmisen patogeeninä (kuten Falugi et al. ehdottaa ), useita muita tekijöitä—jotkut korostanut kirjoittajat—on otettava huomioon. Ensinnäkin, onko ihmisillä suojaava immuniteetti S. aureus on kysymys, joka on vielä ratkaisematta. Havainto siitä, että valikoitunut ryhmä ihmisiä menehtyy toistuviin infektioihin, tukee voimakkaasti ajatusta siitä, että ainakin joiltakin ihmisiltä puuttuu tai ei kehity immuniteettia S. aureus-infektioita vastaan. Toisaalta useimmat aikuiset ovat altistuneet S. aureukselle tai muille stafylokokeille, ja 30%: lle ei—institutionalisoituneista yksilöistä bakteeri asuttaa oireettomasti (13), mutta valtaosalle ei kehity—tai ei ole koskaan ollut-vakavia invasiivisia S. aureus-infektioita. Myös monet iho-ja pehmytkudosinfektiot paranevat ilman hoitoa. Nämä havainnot näyttävät olevan ristiriidassa sen ajatuksen kanssa, että ihmiset eivät kehitä immuniteettia tai heiltä puuttuu immuniteetti (johon sisältyy luontainen immuniteetti) S. aureukselle.

synnynnäistä immuunijärjestelmää pidetäänkin yleisesti ensisijaisena puolustuksena S. aureus-infektioita vastaan ihmisillä. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että S. aureus-solut (mukaan lukien USA300), jotka on opsonoitu normaalilla ihmisen seerumilla tai jotka ovat ihmisen veressä, sitoutuvat ja/tai nielevät nopeasti fagosyyttejä in vitro (14, 15). Yhdenmukaisesti näiden havaintojen kanssa David Rogers raportoi ensin, että S. aureus poistuu nopeasti kaniinien verenkierrosta neutrofiilien avulla, jotka lopulta kuljettavat taudinaiheuttajan distaalisiin kudoksiin (16). Myös se, tarvitaanko vasta-ainetta S. aureuksen fagosytoosiin, on kyseenalaistettu aiemmissa tutkimuksissa. Esimerkiksi shayeganin ja Kapralin varhaiset tutkimukset osoittivat, että leukosyytit voivat niellä S. aureuksen vasta-aineiden puuttuessa olosuhteissa, joiden tiedetään nyt primoivan neutrofiileja fagosytoosin tehostamiseksi (17). Erityisesti, kiinnittyminen primes neutrofiilien tehostettuja toimintoja, kuten fagosytoosi, ja valtaosa yhteisöön liittyvät S. aureus infektiot ovat ihon ja pehmytkudoksen-olosuhteissa, joissa fagosyytit ovat kiinnittyneet. Vaikka spesifiset antistafylokokkivasta-aineet voivatkin edistää fagosytoosia in vitro ja hiirten infektiomalleissa, näiden vasta-aineiden suhteellinen merkitys ihmisten suojaamisessa tartunnalta on vielä selvittämättä.

näistä varoituksista huolimatta falugin ym. (7) yhdessä saman ryhmän aiempien tutkimusten (18) kanssa on merkittävä edistysaskel pyrkimyksissämme suunnitella stafylokokkirokote. Spaa on pidetty vuosikymmeniä S. aureus-virulenssimolekyylinä, mutta myrkyttömän span käyttö rokoteantigeenina on innovatiivinen ja virkistävä lähestymistapa. Yksi S. aureus-rokotteiden ja rokoteantigeenien pitkäaikaisista ongelmista on se, että suoja voi syntyä hiirillä, mutta suoja ei ole onnistunut kääntymään onnistuneesti ihmisille. Jos siis hiirissä syntyvä suoja voidaan kääntää ihmisiin, tällä lähestymistavalla on valtavat menestymisen mahdollisuudet.