Tutkimuspotilaat

aloitusvaiheeseen osallistui yhteensä 243 potilasta (92 lievää hyperkalemiaa ja 151 keskivaikeaa tai vaikeaa hyperkalemiaa) Itä-Euroopassa (24 aluetta), Euroopan unionissa (21 aluetta) ja Yhdysvalloissa (14). Kaikki potilaat saivat vähintään yhden annoksen patiromeria; 24 potilasta (10%) keskeytti tämän vaiheen ennenaikaisesti (Fig. S1 Lisäliitteessä).

niistä 219 potilaasta, jotka suorittivat ensimmäisen hoitovaiheen, 109 potilasta ei voinut siirtyä satunnaistettuun vieroitusvaiheeseen, ja 3 potilasta kieltäytyi osallistumasta tutkimukseen. Yleisin syy epäelibiilisuuteen oli lähtötason kaliumpitoisuus alle 5, 5 mmol litrassa keskuslaboratoriossa mitattuna (97 potilasta). Kahdeksaa potilasta (3 lievää hyperkalemiaa ja 5 keskivaikeaa tai vaikeaa hyperkalemiaa) ei voitu satunnaistaa satunnaistetussa vieroitusvaiheessa pelkästään sen perusteella, että seerumin kaliumpitoisuus ei ollut kontrollialueella viikolla 4 (Kuva. S1 Lisäliitteessä). Yhteensä 107 potilasta satunnaistettiin jatkamaan patiromer-hoitoa (55 potilasta) tai vaihtamaan lumelääkkeeseen (52 potilasta). Kaikki nämä potilaat saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä. Satunnaistetun vieroitusvaiheen keskeytti ennenaikaisesti kymmenen potilasta (18%) patiromer-ryhmässä ja 22 potilasta (42%) lumeryhmässä; yleisimmät syyt keskeyttämiseen olivat kohonneet kaliumpitoisuudet, jotka täyttivät ennalta määritellyt vieroitusehdot (2 potilasta patiromer-ryhmässä ja 16 potilasta lumeryhmässä), ja kaliumpitoisuudet, jotka olivat alle 3.8 mmol / litra (3 potilasta patiromer-ryhmässä ja 1 potilas lumeryhmässä).

Taulukko 1.Taulukko 1. Lähtötilanteen demografiset ja kliiniset ominaisuudet.

suurin osa tutkimuspopulaation potilaista oli miehiä ja suurin osa valkoihoisia; keski-ikä (±keskihajonta) oli lähtötilanteessa 64, 2±10, 5 vuotta (Taulukko 1). Kaiken kaikkiaan 46%: lla potilaista oli vaiheen 3 krooninen munuaissairaus ja noin 45%: lla oli vaiheen 4 tauti.; Keskuslaboratoriossa tehtyjen mittausten perusteella 9%: lla potilaista oli vaiheen 2 krooninen munuaissairaus, mutta heidät oli otettu mukaan tutkimukseen, koska he olivat täyttäneet sisäänpääsykriteerit paikallisissa laboratorioissa tehtyjen mittausten perusteella. Potilaista 97%: lla oli kohonnut verenpaine, 57%: lla tyypin 2 diabetes, 42%: lla sydämen vajaatoiminta ja 25%: lla sydäninfarkti. Kaikki potilaat saivat lähtötilanteessa vähintään yhtä RAAS-inhibiittoria. Muiden kuin RAAS-estäjien diureettien käyttöä raportoitiin 54%: lla potilaista. Lähtötilanteessa seerumin kaliumpitoisuuden keskiarvo oli 5, 6±0.5 mmol / litra (5, 3±0, 6 mmol / litra potilailla, joilla on lievä hyperkalemia ja 5, 7±0, 4 mmol / litra potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea hyperkalemia). Lähtötilanteen ominaisuudet olivat samanlaiset kahdessa aloitusvaiheen annosryhmässä (Lisäliitteen taulukko S4), ja satunnaistetun vieroitusvaiheen patiromer-ja lumeryhmän potilaiden ominaisuudet olivat lähtötilanteessa tasapainossa (Lisäliitteen Taulukko 1 ja taulukko S5).

hoidon alkuvaiheen Tehokkuustulokset

Kuva 1.Kuva 1. Seerumin kaliumarvot hoidon alkuvaiheessa.

arvot ovat keskuslaboratoriossa mitattuja havaittuja keskiarvoja. Potilaat, joiden kaliumpitoisuus oli 5, 1-alle 5, 5 mmol / litra (lievä hyperkalemia), saivat 4, 2 g patiromeria kahdesti vuorokaudessa ja potilaat, joiden kaliumpitoisuus oli 5, 5-alle 6, 5 mmol / litra (kohtalainen tai vaikea hyperkalemia) saivat 8, 4 g patiromeria kahdesti vuorokaudessa. I-palkit osoittavat keskivirheitä. Datapisteet on porrastettu, jotta ne olisivat helpommin luettavissa.

seerumin kaliumpitoisuuden keskimääräinen (±se) muutos lähtötasosta viikkoon 4 (niillä 237 potilaalla , joilla oli vähintään yksi seerumin kaliumpitoisuus suunnitellulla käynnillä 3.päivän jälkeen) oli-1, 01±0, 03 mmol / litra (95%: n luottamusväli-1, 07-0, 95; p<0, 001). Muutos lievää hyperkalemiaa sairastavilla potilailla oli -0, 65±0, 05 mmol / litra (95%: n luottamusväli,-0, 74- – 0, 55) ja keskivaikeaa tai vaikeaa hyperkalemiaa sairastavilla muutos oli-1, 23±0, 04 mmol / litra (95%: n luottamusväli, – 1, 31 – – 1, 16). Kuvassa 1 esitetään havaitut seerumin keskimääräiset kaliumpitoisuudet ajan mittaan. Primaarisen tehon päätepisteen alaryhmäanalyysien tulokset on esitetty kuvassa. S2 Lisäliitteessä ja herkkyysanalyysien tulokset esitetään Lisäliitteen taulukossa S6.

niiden potilaiden arvioitu osuus, joiden seerumin kaliumarvot olivat tavoitealueella (3, 8-<5, 1 mmol / litra) viikolla 4 oli 76% (95%: n luottamusväli, 70-81), ja tulokset olivat samanlaiset lievää hyperkalemiaa (74% ) ja keskivaikeaa tai vaikeaa hyperkalemiaa (77%) sairastavilla potilailla. Yhteensä 59 potilaalla (24%) seerumin kaliumarvot eivät olleet tavoiterajoilla viikolla 4. Näistä 59 potilaasta 24 vetäytyi tutkimuksesta varhaisessa vaiheessa eikä suorittanut viikkoa 4, 8: n seerumin kaliumpitoisuus oli alle 3, 8 mmol / litra viikolla 4 ja 27: n seerumin kaliumpitoisuus oli 5, 1 mmol / litra tai suurempi. Näistä 27 potilaasta vain 3: lla (1%) seerumin kaliumarvo ei koskaan ollut alle 5, 1 mmol / litra hoidon alkuvaiheen aikana (Fig. S3 Lisäliitteessä).

patiromerin keskimääräinen vuorokausiannos hoidon alkuvaiheessa oli 12, 8 g lievää hyperkalemiaa sairastavilla potilailla ja 21, 4 g kohtalaista tai vaikeaa hyperkalemiaa sairastavilla potilailla, ja annosmuutosten keskiarvo oli sama molemmissa ryhmissä (0, 8 ja 0, 9). Niistä 147 potilaasta, jotka tarvitsivat annoksen muuttamista, 91 (62%) tarvitsi vain yhden annoksen. Annoksen sovittaminen tehtiin useimmiten 3 käynnin päivänä (33%: lla potilaista, jotka tarvitsivat annoksen muuttamista) ja 1 viikon käynnillä (25%: lla).

satunnaistetun Vieroitusvaiheen Tehokkuustulokset

satunnaistetun vieroitusvaiheen alussa, johon kuului potilaita, joiden seerumin kaliumtaso oli ollut hyvin hallinnassa, kun he saivat patiromeria hoidon alkuvaiheessa, keskimääräinen kaliumpitoisuus oli 4, 45 mmol / litra ryhmässä, joka satunnaistettiin plasebolle (52 potilasta) ja 4, 49 mmol / litra ryhmässä, joka satunnaistettiin jatkamaan patiromer-hoitoa (55 potilasta). Kaliumtason arvioitu mediaanimuutos satunnaistetun vieroitusvaiheen alusta vaiheen viikkoon 4 oli 0, 72 mmol/litra lumeryhmässä ja 0 mmol / litra patiromeeriryhmässä, ja ryhmien välinen ero oli 0, 72 mmol / litra (95%: n luottamusväli 0, 46-0, 99; P<0, 001).

kuva 2.kuva 2. Hyperkalemian ensimmäisen uusiutumisen aika satunnaistetun Vieroitusvaiheen aikana.

osoitettu aika seerumin kaliumpitoisuuden ensimmäiseen esiintymiseen on 5, 5 mmol / litra tai suurempi (paneeli A) ja 5.1 mmol / litra tai enemmän (paneeli B) potilailla, jotka satunnaistettiin jatkamaan patiromer-hoitoa, ja potilailla, jotka määrättiin vaihtamaan lumelääkkeeseen satunnaistetussa vieroitusvaiheessa. Lähtötaso viittaa satunnaistetun vieroitusvaiheen viikkoon 0 (tutkimuksen viikko 4). Reniini–angiotensiini–aldosteronijärjestelmän (RAAS) estäjien annoksia ei saanut muuttaa satunnaistetun vieroitusvaiheen ensimmäisten 4 viikon aikana tämän vaiheen ensisijaisen päätepisteen tulkinnan helpottamiseksi. Satunnaistetun vieroitusvaiheen viikon 4 jälkeen patiromer-annoksen suurentaminen oli sallittua, kun seerumin kaliumpitoisuus oli ensimmäisen kerran 5, 1 mmol litrassa tai suurempi.

kuva 3.kuva 3. Ensisijainen tehon päätepiste satunnaistetussa Vieroitusvaiheessa alaryhmän mukaan.

osoitettu on plaseboryhmän ja patiromeeriryhmän välinen ero seerumin kaliumtason mediaanimuutoksessa satunnaistetun vieroitusvaiheen alusta kyseisen vaiheen viikkoon 4. Yhteisvaikutuksen P-arvot laskettiin käyttämällä kaksipuolisia t-testejä lumelääkkeen ja patiromerin välisten erojen vertaamiseksi mediaanimuutoksessa kussakin alaryhmässä. EU tarkoittaa Euroopan unionia.

yhteensä 60%: lla (95%: n luottamusväli, 47-74) lumeryhmän potilaista ja 15%: lla (95%: n luottamusväli, 6-24) patiromeeriryhmän potilaista oli vähintään yksi kaliumarvo 5, 5 mmol / litra tai suurempi vieroitusvaiheen 8.viikolla (p<0, 001 ryhmien välisessä erossa). Kahdeksasta potilaasta, joilla oli vähintään yksi kaliumarvo 5, 5 mmol litrassa tai enemmän, vain kaksi täytti protokollan mukaiset seerumin korkean kaliumpitoisuuden vieroitusehdot; yksi keskeytti RAAS-estäjän ja beetasalpaajan lääkityksen ja seerumin kaliumpitoisuus pysyi 5, 5 mmol / litra tai korkeammalla; toisella samanaikaisia lääkkeitä ei muutettu, ja kaksi seuraavaa seerumin kaliumpitoisuutta oli alle 5, 5 mmol / litra (KS.Lisäliite). Yhteensä 91%: lla (95%: n luottamusväli, 83-99) lumeryhmän potilaista ja 43%: lla (95%: n luottamusväli, 30-56) patiromeeriryhmän potilaista oli vähintään yksi kaliumarvo 5, 1 mmol/litra (p<0, 001). Kuvassa 2 on hyperkalemian uusiutumisen aika. Primäärisen tehon päätepisteen tulokset ennalta määritellyissä alaryhmissä olivat yhdenmukaiset koko populaation tulosten kanssa (kuvio 3). Maantieteellisen alueen mukaiset analyysit esitetään täydentävässä lisäyksessä.

eksploratiivisissa analyyseissä 32 potilasta (62%) lumeryhmässä verrattuna 9 potilaaseen (16%) patiromer-ryhmässä tarvitsi intervention hyperkalemian uusiutumisen hallitsemiseksi; satunnaistetun vieroitusvaiheen lopussa 44% lumeryhmässä ja 94% patiromer-ryhmässä sai edelleen RAAS-estäjiä. Kuva. S4 Lisäliitteessä näkyy RAAS-estäjien käytön lopettamisen aika.

turvallisuus

Taulukko 2.Taulukko 2. Haittatapahtumat hoidon alkuvaiheessa ja kyseisen vaiheen Turvallisuusseurantajakson aikana.

niiden potilaiden osuus, joilla oli vähintään yksi haittatapahtuma, oli hoidon alkuvaiheessa ja sen seurantajakson aikana yhtä suuri lievää hyperkalemiaa sairastavien ja keskivaikeaa tai vaikeaa hyperkalemiaa sairastavien potilaiden keskuudessa (Lisäliitteen taulukko S7); haittatapahtumia raportoitiin yhteensä 47%: lla potilaista. Yleisimmät haittavaikutukset on esitetty taulukossa 2; lievä tai kohtalainen ummetus oli yleisin haittavaikutus (esiintyi 11%: lla potilaista). Suurin osa maha-suolikanavan haittavaikutuksista esiintyi alle 2%: lla potilaista. Tässä vaiheessa ei ilmennyt vakavia maha-suolikanavan tapahtumia. Patiromer-hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia esiintyi 15 potilaalla (6%). Kolmella potilaalla (1%) oli yhteensä kuusi vakavaa haittavaikutusta (Lisäliitteen taulukko S7). Yksikään niistä ei johtanut kuolemaan, eivätkä tutkijat katsoneet kaikkien liittyvän patiromer-hoitoon.

Taulukko 3.Taulukko 3. Satunnaistetun Vieroitusvaiheen ja kyseisen vaiheen Turvallisuusseurantajakson aikana ilmenneet haittatapahtumat.

satunnaistetun vieroitusvaiheen aikana ja sen seurantajakson aikana yhden tai useamman haittatapahtuman omaavien potilaiden osuus oli sama lumelääkeryhmässä (50%) ja patiromeeriryhmässä (47%). Lievä tai keskivaikea ummetus, ripuli ja pahoinvointi olivat yleisimmät maha-suolikanavan tapahtumat, joita raportoitiin patiromer-valmisteella (kumpaakin 4%: lla potilaista); näitä tapahtumia ei esiintynyt yhdelläkään plaseboryhmän potilaista (Taulukko 3). Yksi potilas (2%) kussakin tutkimusryhmässä keskeytti tutkimuslääkkeen haittavaikutusten vuoksi. Plaseboryhmässä oli yksi vakava tapahtuma (suoliliepeen verisuonitukos, joka johti kuolemaan); tutkija arvioi, ettei se liittynyt patiromer-hoitoon (KS.lisätietoja Lisäliitteestä).

hoidon alkuvaiheessa ja sen seurantajakson aikana hypokalemian ilmaantuvuus (seerumin kaliumpitoisuus <3, 5 mmol / litra) oli 3, 0%. Hypokalemiaan viittaavat kaliumpitoisuudet vaihtelivat 3,2-3,4 mmol / litra; hypokalemia oli useimmiten ohimenevää patiromer-annoksen säätämisen jälkeen. Satunnaistetun vieroitusvaiheen aikana tutkimuksesta oli vetäydyttävä, jos seerumin kaliumpitoisuus oli alle 3, 8 mmol litrassa; 5% potilaista patiromer-ryhmässä ja 2% lumeryhmässä täytti tämän kriteerin.

seerumin magnesiumpitoisuuden keskiarvo pysyi normaalitasolla molemmissa vaiheissa; hoidon alkuvaiheessa havaittiin pientä laskua lähtötasosta (- 0, 1 – – 0, 2 mg / desilitra) ilman selvää annosvaikutusta ja pientä nousua (0.1 mg / desilitra) havaittiin lumelääkkeellä satunnaistetussa vieroitusvaiheessa (Fig. S5 Lisäliitteessä). Seerumin magnesiumpitoisuus oli alle 1, 4 mg / desilitra (0, 58 mmol / litra) kahdeksalla potilaalla (3%) hoidon alkuvaiheessa ja pelkästään seurantajakson aikana; yhdelläkään näistä potilaista seerumin magnesiumpitoisuus ei ollut alle 1, 2 mg / desilitra (0, 49 mmol / litra) kummankaan vaiheen aikana. Magnesiumkorvaushoito aloitettiin yhdeksällä potilaalla (4%) patiromer-ryhmässä hoidon alkuvaiheen aikana. Ei kliinisesti merkittäviä muutoksia munuaisten toiminnassa tai kalsium -, fluoridi-pitoisuuksissa (Kuva. S6-S9 Lisäliitteessä) tai muita elektrolyyttejä (esim.bikarbonaattia) havaittiin kummassakin vaiheessa.

kahdella potilaalla hoidon alkuvaiheessa ja yhdellä potilaalla patiromer-ryhmässä satunnaistetun vieroitusvaiheen aikana oli hyperkalemiaan viittaavia EKG-muutoksia, mutta kenelläkään ei ollut hypokalemiaan viittaavia muutoksia turvallisuuden arviointilautakunnan arvion mukaan (ks.Lisäliite).