Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

rifapentiini, syklopentyylinen rifamysiini, on mykobakteerien vastainen aine .

farmakokinetiikka

kun terveille vapaaehtoisille annettiin suun kautta priftiniä kerran vuorokaudessa tai 72 tunnin välein 10 vuorokauden ajan, rifapentiinin kerta-annoksen AUC (0 -∞)-arvot olivat samanlaiset kuin sen vakaan tilan AUCss (0-24h) tai AUCss (0-72h)-arvot, mikä ei viittaa merkittävään autoinduktiovaikutukseen rifapentiinin vakaan tilan farmakokinetiikassa. Vakaan tilan tila saavutettiin 10.päivään mennessä annettaessa priftin 600 mg: n vuorokausiannoksia. Kerran viikossa annostellun priftinin ei odoteta kertyvän rifapentiinille eikä 25desasetyylirifapentiinille (aktiiviselle metaboliitille).

Rifapentiinin ja 25-desasetyylirifapentiinin farmakokineettiset parametrit 10.päivänä sen jälkeen, kun terveille vapaaehtoisille annettiin 600 mg priftiniä suun kautta 72 tunnin välein, on kuvattu taulukossa 5.

Taulukko 5: farmakokinetiikka sekä rifapentiini ja 25-Desasetyylirifapentiini terveillä vapaaehtoisilla.

Rifapentiinin ja 25-desasetyylirifapentiinin farmakokineettiset parametrit, kun priftiniä annetaan suun kautta kerta-annoksena 900 mg yhdessä 900 mg isoniatsidin kanssa ruokinnassa, on kuvattu taulukossa 6.

Taulukko 6: Rifapentiinin ja 25-Desasetyylirifapentiinin farmakokineettisten parametrien keskiarvot terveillä vapaaehtoisilla, kun Priftiniä annetaan samanaikaisesti Isoniatsidin kanssa ruokinnassa (N=16).

imeytyminen

PRIFTININ absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole määritetty. Priftinin suhteellinen hyötyosuus (vertailukohtana oraaliliuos) oli terveille aikuisille vapaaehtoisille 600 mg: n kerta-annoksen jälkeen 70%. Huippupitoisuudet saavutettiin 5 – 6 tunnin kuluttua 600 mg: n PRIFTINIANNOKSEN antamisesta.

priftinin antaminen runsasrasvaisen aterian yhteydessä suurensi rifapentiinin Cmax-ja AUC-arvoa 40-50% verrattuna siihen, mitä havaittiin, kun priftin annettiin paastoaikana.

priftinin (900 mg kerta-annos) ja isoniatsidin (900 mg kerta-annos) antaminen vähärasvaisen ja hiilihydraattipitoisen aamiaisen yhteydessä suurensi rifapentiinin Cmax-arvoa 47% ja AUC-arvoa 51%. Sen sijaan saman aterian nauttiminen pienensi isoniatsidin Cmax-arvoa 46% ja AUC-arvoa 23%.

jakautuminen

populaatiofarmakokineettisessä analyysissä 351 tuberkuloosipotilaalla, jotka saivat 600 mg PRIFTINIÄ yhdessä isoniatsidin, pyratsinamidin ja etambutolin kanssa, arvioitu näennäinen jakautumistilavuus oli 70, 2 ± 9, 1 L. Terveillä vapaaehtoisilla rifapentiini sitoutui plasman proteiineihin 97, 7% ja 25-desasetyylirifapentiini 93, 2%. Rifapentiini sitoutui pääasiassa albumiiniin. Proteiineihin sitoutumisen havaittiin olevan yhtä laajaa terveillä vapaaehtoisilla, oireettomilla HIV-infektoituneilla ja maksan vajaatoimintapotilailla.

metabolia/erittyminen

kun terveille vapaaehtoisille (N=4) annettiin 600 mg: n kerta-annos radioleimattua rifapentiinia suun kautta, 87% 14C: n rifapentiinin kokonaismäärästä erittyi virtsaan (17%) ja ulosteeseen (70%). Yli 80% rifapentiinin 14C-kokonaisannoksesta erittyi elimistöstä 7 vuorokauden kuluessa. Esteraasientsyymi hydrolysoi rifapentiinin muodostaen mikrobiologisesti aktiivisen 25-desasetyylirifapentiinin. Rifapentiinin ja 25-desasetyylirifapentiinin osuus plasman kokonaisradioaktiivisuudesta oli 99%. Plasman AUC(0 -∞)-arvot 25-desasetyylirifapentiinimetaboliitilla olivat puolet ja Cmax-arvot kolmannes rifapentiinin arvoista. Suhteellisten in vitro-aktiviteettien ja AUC(0∞) – arvojen perusteella Rifapentiinin osuus M. tuberculosis-taudin kliinisistä vaikutuksista on mahdollisesti 62% ja 25-desasetyylirifapentiinin 38%.

erityisryhmät

sukupuoli: harvojen verinäytteiden populaatiofarmakokineettisessä analyysissä, joka tehtiin 351 tuberkuloosipotilaalta, jotka saivat 600 mg PRIFTINIÄ yhdessä isoniatsidin, pyratsinamidin ja etambutolin kanssa, arvioitu suun kautta annetun PRIFTININ puhdistuma oli miehillä 2, 51 ± 0, 14 l/h ja naisilla 1, 69 ± 0, 41 l / h. Arvioidun oraalisen puhdistuman eron kliinistä merkitystä ei tunneta.

vanhukset: kun priftiniä annettiin suun kautta 600 mg kerta-annoksena iäkkäille (65-vuotiaille ja sitä vanhemmille) terveille vapaaehtoisille miehille (n=14), rifapentiinin ja 25-desasetyylimetaboliitin farmakokinetiikka oli samanlainen kuin nuorilla (18-45-vuotiailla) terveillä miespuolisilla vapaaehtoisilla (n=20).

lapsipotilaat: Farmakokineettisessä tutkimuksessa lapsipotilailla (ikä 2-12 vuotta) annettiin 150 mg priftiniä suun kautta kerta-annoksena alle 30 kg: n painoisille (n=11) ja 300 mg: n kerta-annoksena yli 30 kg: n painoisille (n=12). Näillä lapsipotilailla keskimääräiset arviot AUC: stä ja Cmax: sta olivat noin 30-50% pienemmät kuin terveillä aikuisilla, jotka saivat 600 mg: n ja 900 mg: n kerta-annoksia suun kautta.

tutkimuksessa verrattiin rifapentiinin farmakokinetiikkaa lapsipotilailla (ikä 2-11 vuotta), joilla oli latentti tuberkuloosi-infektio (n=80), jotka saivat priftiniä kerran viikossa painon mukaan (15 mg/kg-30 mg / kg, enintään 900 mg, KS.Taulukko 1) aikuisten farmakokinetiikkaan (n=77), jotka saivat priftiniä 900 mg kerran viikossa. Lapsille, jotka eivät kyenneet nielemään kokonaisia tabletteja, annettiin pehmeään ruokaan sekoitettuja murskattuja tabletteja. Kaiken kaikkiaan rifapentiinin AUC: n geometrinen keskiarvo tässä ikäryhmässä oli 31% suurempi kuin aikuispotilailla, jotka saivat 900 mg PRIFTINIÄ kerran viikossa (720 verrattuna 551 mikrog*h/mL). Rifapentiinin AUC: n geometrinen keskiarvo oli 60% suurempi lapsilla, jotka saivat kokonaisia tabletteja (884 mikrog*h/mL verrattuna 551 mikrog*h/mL), ja 19% suurempi lapsilla, jotka saivat murskattuja tabletteja (656 mikrog * h / mL) kuin aikuisilla. Murskattuja priftin-tabletteja saaneiden lapsipotilaiden rifapentiinialtistus oli 26% pienempi kuin kokonaisten tablettien saaneilla lapsipotilailla.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että painoon suhteutettu rifapentiinin puhdistuma väheni lapsipotilaiden iän noustessa (2-18 vuotta).

toisessa priftinin farmakokineettisessä tutkimuksessa terveillä nuorilla (12-15-vuotiailla) annettiin 600 mg PRIFTINIÄ ≥ 45 kg painaville (n=10) ja 450 mg alle 45 kg painaville (n=2). Rifapentiinin farmakokinetiikka oli samanlainen kuin terveillä aikuisilla.

munuaisten vajaatoiminta: rifapentiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Vaikka vain noin 17% annetusta annoksesta erittyy munuaisten kautta, munuaisten vajaatoiminnan kliinistä merkitystä rifapentiinin ja sen 25desasetyylimetaboliitin jakautumisessa ei tunneta.

maksan vajaatoiminta: kun lievää tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (n=15) annettiin 600 mg: n kerta-annos priftiniä suun kautta, rifapentiinin ja 25-desasetyylimetaboliitin farmakokinetiikka oli samanlainen eriasteista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kuin terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä toisessa tutkimuksessa (n=12).

oireettomat HIV-infektoituneet vapaaehtoiset: kun oireettomille HIV-infektoituneille vapaaehtoisille (n=15) annettiin oraalisesti 600 mg: n kerta-annos priftiniä paaston aikana, rifapentiinin Cmax-ja AUC(0 -∞) – keskiarvot olivat alhaisemmat (20% – 32%) kuin terveillä vapaaehtoisilla suoritetuissa muissa tutkimuksissa (n=55). Vertailututkimuksessa 25-desasetyylirifapentiinin keskimääräiset Cmax-ja AUC-arvot terveillä vapaaehtoisilla olivat korkeammat (6% – 21%) yhdessä tutkimuksessa (n=20), mutta alhaisemmat (15% – 16%) toisessa tutkimuksessa (n=40). Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tiedetä. Ruoka (850 kaloria yhteensä: 33 g proteiinia, 55 g rasvaa ja 58 g hiilihydraattia) suurentaa oireettomilla HIV-infektoituneilla vapaaehtoisilla rifapentiinin keskimääräisiä AUC-arvoja noin 51% ja Cmax-arvoja 53%.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

isoniatsidi: PRIFTININ (900 mg: n kerta-annos) ja isoniatsidin (900 mg: n kerta-annos) samanaikainen anto paastotilassa ei aiheuttanut merkittävää muutosta rifapentiinin ja isoniatsidin altistuksessa verrattuna tyhjään mahaan annettuun altistukseen.

rifapentiini on sytokromi P4503A4: n ja 2C8 / 9: n induktori. Siksi se voi lisätä aineenvaihduntaa ja vähentää muiden samanaikaisesti annettujen lääkkeiden aktiivisuutta, joita nämä entsyymit metaboloivat. Samanaikaisesti annettavien lääkkeiden annostusta voi olla tarpeen muuttaa, jos niitä annetaan samanaikaisesti PRIFTININ kanssa .

indinaviiri: tutkimuksessa, jossa annettiin 600 mg PRIFTINIÄ kahdesti viikossa 14 vuorokauden ajan ja sen jälkeen priftiniä kahdesti viikossa ja 800 mg Indinaviiria 3 kertaa vuorokaudessa vielä 14 vuorokauden ajan, indinaviirin Cmax pieneni 55% ja AUC pieneni 70%. Indinaviirin puhdistuma kolminkertaistui priftin-hoidon aikana, mutta puoliintumisaika ei muuttunut. Mutta kun Indinaviiria annettiin 14 vuorokauden ajan ja sen jälkeen samanaikaisesti PRIFTININ kanssa vielä 14 vuorokauden ajan, indinaviiri ei vaikuttanut rifapentiinin farmakokinetiikkaan .

efavirentsin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin kiinteä annosyhdistelmä kerran viikossa annettu 900 mg PRIFTINIÄ yhdessä antiretroviraalisen 600 mg: n efavirentsin, 200 mg: n emtrisitabiinin ja 300 mg: n tenofoviiridisoproksyylifumaraatin kiinteän annosyhdistelmän kanssa HIV-infektoituneilla potilailla ei aiheuttanut merkittävää muutosta efavirentsin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin vakaan tilan altistuksissa (Taulukko 7). Toistuvilla VIIKKOANNOKSILLA havaittiin efavirentsin Cmin-ja AUC-arvojen 15%: n laskua ja tenofoviirin Cmin-arvojen 13%: n laskua (Taulukko 7). CD4-solujen määrässä tai viruskuormassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä muutoksia.

Taulukko 7: Efavirentsin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin farmakokineettisten parametrien

mikrobiologia

vaikutusmekanismi

rifapentiini, syklopentyylirifamysiini, estää DNA: sta riippuvaista RNA-polymeraasia Mycobacterium tuberculosis-bakteereille alttiissa kannoissa, mutta ei vaikuta nisäkässoluihin pitoisuuksina, jotka ovat aktiivisia näitä bakteereja vastaan. Terapeuttisilla tasoilla rifapentiini estää RNA: n transkriptiota estämällä RNA-ketjun muodostumisen. Se muodostaa stabiilin kompleksin bakteerien DNA: sta riippuvaisen RNA-polymeraasin kanssa, mikä johtaa RNA-synteesin tukahduttamiseen ja solukuolemaan. Rifapentiini ja sen 25-desasetyylimetaboliitti kerääntyvät ihmisen monosyyttipohjaisiin makrofageihin ja ovat bakterisidisia sekä solunsisäisille että solunulkoisille M. tuberculosis-bacilleille.

Resistenssimekanismi

rifapentiiniresistenssin mekanismi näyttää olevan samanlainen kuin rifampiinilla. Bakteerien resistenssi rifapentiinille johtuu DNA: sta riippuvaisen RNA-polymeraasin beeta-alayksikön muutoksesta, jonka aiheuttaa rpoß-geenin yksivaiheinen mutaatio. Rifapentiinille resistenttien mutanttien esiintyvyys muuten herkässä M. tuberculosis-populaatiossa on noin yksi 107-108 basillista. Rifapentiiniresistenssi näyttää liittyvän monoterapiaan. Siksi rifapentiinia tulee aina käyttää yhdessä muiden antituberkuloosilääkkeiden kanssa.

ristiresistenssi

M. muille rifamysiineille resistentit tuberkuloosiorganismit ovat todennäköisesti resistenttejä rifapentiinille. M. tuberculosis-kannoilla on osoitettu olevan suuri ristiresistenssi Rifamysiinin ja rifapentiinin välillä. Kliinisissä isolaateissa ei ole todettu ristiresistenssiä rifapentiinin ja muiden kuin rifamysiinin antimykobakteerien välillä.

Herkkyystestimenetelmät

in vitro herkkyystestit on tehtävä julkaistujen menetelmien mukaisesti1. Rifapentiinin in vitro herkkyystestin tulkintakriteereitä ja laadunvalvonnan vaihteluvälejä ei ole vahvistettu.

kliiniset tutkimukset

Aktiivinen keuhkotuberkuloosi

PRIFTINIÄ tutkittiin kahdessa satunnaistetussa avoimessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa aktiivisen keuhkotuberkuloosin hoidossa.

ensimmäinen tutkimus oli avoin, prospektiivinen, rinnakkaisryhmillä tehty aktiivinen kontrolloitu tutkimus HIV-negatiivisilla potilailla, joilla oli aktiivinen keuhkotuberkuloosi. Suurin osa potilaista oli mustaihoisia (noin 60%) tai monirotuisia (noin 31%). Hoitoryhmät olivat vertailukelpoisia iän ja sukupuolen mukaan, ja ne koostuivat pääasiassa miehistä, joiden keski-ikä oli 37 ± 11 vuotta. Hoidon 2 kuukauden aloitusvaiheessa 361 potilasta sai PRIFTINIÄ 600 mg kahdesti viikossa yhdessä päivittäisen isoniatsidin, pyratsinamidin ja etambutolin kanssa ja 361 potilasta sai rifampiinia 600 mg yhdessä isoniatsidin, pyratsinamidin ja etambutolin kanssa, jotka kaikki annettiin päivittäin. Seuralaislääkkeiden annokset olivat alkuvaiheessa samat molemmissa hoitoryhmissä: isoniatsidi 300 mg, pyratsinamidi 2000 mg ja etambutoli 1200 mg. Alle 50 kg painavilla potilailla rifampiinin (450 mg), pyratsinamidin (1500 mg) ja etambutolin (800 mg) annoksia pienennettiin. Etambutolin käyttö lopetettiin, kun isoniatsidi-ja rifampiiniherkkyystestitulokset varmistuivat. 4 kuukauden jatkovaiheen aikana 317 potilasta priftin-ryhmässä sai edelleen 600 mg PRIFTIN-valmistetta kerran viikossa annettuna 300 mg isoniatsidilla ja 304 potilasta rifampiiniryhmässä sai kahdesti viikossa rifampiinia ja 900 mg isoniatsidia. Alle 50 kg painavilla potilailla rifampiinin (450 mg) ja isoniatsidin (600 mg) annoksia pienennettiin. Molemmat hoitoryhmät saivat pyridoksiinia (B6-vitamiinia) 6 kuukauden hoitojakson aikana. Hoito havaittiin suoraan. PRIFTIN-ryhmän potilaista 65 / 361 (18%) ja rifampin-ryhmän potilaista 34 / 361 (9%) saivat yhden tai useamman käytetyn tutkimuslääkkeen yliannostuksen hoidon alku-tai jatkovaiheen aikana. Näistä potilaista seitsemällä todettiin yliannostuksen yhteydessä haittavaikutuksia (5 PRIFTIN-ryhmässä ja 2 rifampin-ryhmässä).

alla oleva taulukko 8 sisältää arviot ysköksen muuntumisesta hoidon lopussa (6 kuukautta) ja relapsien ilmaantuvuudesta seurannan lopussa (24 kuukautta).

taulukko 8: Kliininen hoitotulos HIV-negatiivisilla potilailla, joilla oli aktiivinen keuhkotuberkuloosi (tutkimus 1)

relapsin riski oli suurempi priftin-yhdistelmällä hoidetuilla potilailla. Suurempi relapsien määrä liittyi alhaisempaan hoitomyöntyvyyteen sekä siihen, että yskösviljelmiä ei onnistuttu muuntamaan ensimmäisen 2 kuukauden hoitovaiheen lopussa. Relapsien määrä oli myös korkeampi miehillä molemmissa hoitoryhmissä. Relapsiin priftin-ryhmässä ei liittynyt monoresistenssin kehittymistä rifampiinille.

toinen tutkimus oli satunnaistettu, avoin tutkimus, johon osallistui 1075 HIV-negatiivista ja-positiivista potilasta, joilla oli aktiivinen keuhkotuberkuloosi. Viljelmäpositiivisia, lääkkeille herkkiä keuhkotuberkuloosipotilaita, jotka olivat suorassa seurannassa suorittaneet 4 lääkkeen (rifampiini, isoniatsidi, pyratsinamidi ja joko etambutoli tai streptomysiini) ensimmäisen 2 kuukauden pituisen hoitovaiheen, satunnaistettiin saamaan joko PRIFTINIÄ 600 mg ja isoniatsidia 15 mg/kg (enintään 900 mg) kerran viikossa tai rifampiinia 10 mg / kg (enintään 600 mg) ja isoniatsidia 15 mg/kg (enintään 900 mg) kahdesti viikossa 4 kuukauden ajan.vaihe. Tutkimuslääkkeitä annettiin suorassa tarkkailuhoidossa molemmissa ryhmissä.

priftin-ryhmään satunnaistettiin 502 HIV-negatiivista ja 36 HIV-positiivista potilasta ja rifampin-ryhmään 502 HIV-negatiivista ja 35 HIV-positiivista potilasta. HIV-infektoituneiden potilaiden tutkimus lopetettiin, kun 4 potilasta 36: sta PRIFTIN-yhdistelmäryhmän potilaasta sairastui uudelleen rifampiiniresistenttien isolaattien kanssa.

alla oleva taulukko 9 sisältää arviot ysköksen muuntumisesta hoidon lopussa (6 kuukautta yhteensä: 2 kuukautta hoidon alussa ja 4 kuukautta satunnaistettua jatkohoitoa) ja relapsien esiintyvyys seurannan lopussa (24 kuukautta) kaikilla hoitoon satunnaistetuilla HIV-negatiivisilla potilailla. Positiivinen viljely perustui joko yhteen yskösnäytteeseen, jonka > 10 pesäkettä kiinteässä väliaineessa tai vähintään 2 positiiviseen yskösnäytteeseen nestemäisessä tai kiinteässä väliaineessa. Suurimmalla osalla potilaista kuitenkin otettiin jokaisella käynnillä vain yksi yskösnäyte.

Taulukko 9: Kliininen tulos HIV-negatiivisilla potilailla, joilla oli aktiivinen keuhkotuberkuloosi (tutkimus 2)

HIV-negatiivisilla potilailla todettiin enemmän relapsien esiintyvyyttä potilailla, joilla oli positiivinen yskösviljelmä 2 kuukauden kohdalla (ts.tutkimuksen satunnaistamisen aikaan), kavitaatio rintakehän röntgenkuvauksessa ja molemminpuolinen keuhkovaiva.

61 HIV-positiivista potilasta arvioitiin relapsin varalta. Relapsien esiintyvyys oli 16, 7% (5 / 30) PRIFTIN-ryhmässä ja 9, 7% (3 / 31) rifampin-ryhmässä. HIV-positiivisilla potilailla priftin-yhdistelmäryhmän viidestä relapsista 4 oli M. tuberkuloosikannat, joilla on rifampiinimonoresistanssi. Kahdesti viikossa rifampiini / isoniatsidiryhmässä ei todettu lääkeresistenssiä.

kaikkien tutkimukseen osallistuneiden kuolleisuudessa ei ollut eroa näiden kahden hoitoryhmän välillä.

latentti Tuberkuloosiinfektio

monikeskuksisessa, prospektiivisessa, avoimessa, satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin suoraan tarkkailtuna hoidona annetun 12 viikkoannoksen priftiniä yhdessä isoniatsidin (3rpt / INH-ryhmä) kanssa 9 kuukauden itse annettuun päivittäiseen isoniatsidiannokseen (9INH-ryhmä). Tutkimukseen otettiin kaksi vuotta täyttäneitä potilaita, joiden ihon tuberkuliinitesti oli positiivinen ja joilla oli suuri riski edetä tuberkuloositaudiksi. Tutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat läheisessä kosketuksessa potilaan kanssa, jolla oli aktiivinen tuberkuloositauti, äskettäin (kahden vuoden kuluessa) saatu ihon tuberkuliinitesti positiivinen, HIV-infektio tai rintakehän röntgenkuvauksessa tehty fibroosi. PRIFTIN annosteltiin painon mukaan, enintään 900 mg viikossa. Isoniatsidiannos mg/kg määritettiin iän mukaan, enintään 900 mg viikossa 3RPT/INH-ryhmässä ja 300 mg päivässä 9INH-ryhmässä .

lopputuloksena mitattiin aktiivisen tuberkuloositaudin kehittyminen (määriteltynä viljelyllä vahvistettuna tuberkuloosina aikuisilla ja viljelyllä vahvistettuna tai kliinisenä tuberkuloosina alle 18-vuotiailla lapsilla) 33 kuukauden kuluttua tutkimukseen ilmoittautumisesta. Potilaat, joiden todettiin ilmoittautumisen jälkeen olevan tukeen kelpaamattomia, koska heillä oli aktiivinen tuberkuloositauti, olivat lähtötapauksen kontakteja viljelmänegatiivisiin tai lääkkeille resistentteihin tuberkuloositapauksiin tai M. tuberkuloosia ja pikkulapsia, joilta TST ei ollut positiivinen alku-ja uusintatesteissä, ei otettu mukaan analyysiin.

taulukko 10 : tulokset satunnaistetuilla potilailla 33 kuukautta tutkimuksen jälkeen*

9inh-hoitoryhmässä kaksi kolmestatoista viljelmällä vahvistetusta tapauksesta todettiin isoniatsidimonoresistentiksi. 3RPT / INH-hoitoryhmässä yksi seitsemästä tapauksesta oli rifampiinille resistentti, isoniatsidille herkkä M. bovis-infektio.

lapsipotilaiden Alatutkimus

lapsipotilaiden mukaantuloa laajennettiin sen jälkeen, kun päätutkimuksessa saavutettu potilaiden kokonaismäärä oli saavutettu. Sekä päätutkimuksen että jatkotutkimuksen tiedot yhdistettiin siten, että 375 lasta 3rpt/INH-ryhmässä ja 367 lasta 9INH-ryhmässä voitiin analysoida.

HIV-Alatutkimus

HIV-positiivisten potilaiden ilmoittautumista laajennettiin sen jälkeen, kun päätutkimuksessa saavutettu potilaiden kokonaismäärä oli saavutettu. Sekä päätutkimuksen että jatkotutkimuksen tiedot yhdistettiin siten, että analyysiin kelpasi 206 potilasta 3RPT/INH-ryhmässä ja 193 potilasta 9INH-ryhmässä. Tuberkuloositautia kehittyi 2/206 potilaalla 3RPT / INH-ryhmässä (kumulatiivinen määrä, 1.01%) ja 6 / 193 potilaalla 9INH-ryhmässä (kumulatiivinen osuus 3, 45%). 3rpt/Inh-ryhmässä hoidon päättäneiden potilaiden osuus oli 88, 8% ja 9INH-ryhmässä 63, 7%, ja ero oli 25, 1%, luottamusväli 95% (16, 8; 32, 9).