Abstrakti

propyleeniglykoli (PG) on liuotin, jota käytetään yleisesti lääkkeissä, jotka pieninä annoksina voivat aiheuttaa toksisuutta aikuisille ja lapsille suurina annoksina. Kuvaamme tapaus ja fysiologiset seuraukset propyleeniglykolin myrkyllisyys ilmenee kriittisesti sairas nuori mies tulenkestävä myokloninen tila epilepticus aggressiivisesti käsitelty useita PG-sisältäviä lääkkeitä (loratsepaami, fenobarbitaali, ja pentobarbitaali)—kaikki hyväksytyn annostusohjeet ja yhteensä päivittäinen PG altistuminen aiemmin tunnustettu olevan turvallinen. Kliinisen toksisuuden aikana on raportoitu myös hemodynaamisia mittauksia kaikukardiografian avulla. Lääkäreillä pitäisi olla suuri epäily propyleeniglykolin toksisuudesta potilailla, joita hoidetaan PG: tä sisältävillä lääkkeillä, vaikka PG: n kokonaisaltistus olisi alhaisempi kuin nykyisin hyväksytyt raja-arvot.

1. Johdanto

propyleeniglykoli (PG) on apuaine, jota käytetään yleisesti lääkkeissä ja jota Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto (US Food and Drug Administration) pitää yleisesti turvallisena 21 CFR 184.1666: n mukaan . Kliininen toksisuus on kuvattu hyvin sekä aikuisilla että lapsilla, jotka saavat PG-sisältäviä lääkkeitä, mukaan lukien loratsepaami, diatsepaami, pentobarbitaali, trimetopriimi-sulfametoksatsoli, esmololi, fenytoiini, fenobarbitaali, etomidaatti, nitroglyseriini, monivitamiinivalmisteet ja hopea sulfadiatsiini . Tyypillinen esitys PG-toksisuudesta on anioni-ja osmolivälin metabolisen asidoosin esiintyminen, joka liittyy hemodynaamiseen horjuvuuteen, munuaisten vajaatoimintaan ja hoitamattomana multiorgaaniseen järjestelmän toimintahäiriöön. Tämän toksidromin ulkonäön kannalta olennaista on ”myrkyllisen” annoksen antaminen PG: lle, koska lukuisat tehohoitoyksikössä yleisesti käytetyt terapeuttiset lääkkeet sisältävät PG: tä, ja pienten annosten uskotaan olevan turvallisia. Toistaiseksi ei tiedetä, mitä pidetään myrkyllisenä. Vaikka Maailman terveysjärjestö suosittelee PG: n maksimaalista nauttimista elintarvikelisäaineissa 25 mg/kg/vrk, tätä rajaa ei sovelleta lääkkeiden apuaineisiin, joissa myrkyllisyyttä on raportoitu paljon suuremmilla annoksilla . Yhdysvalloissa ei ole virallisia suosituksia päivittäisistä PG-annoksista. Käytettäessä suositeltua suurinta aikuisten loratsepaamiannosta (166 mg/vrk) PG: n 69 g/vrk oletetaan turvalliseksi 70 kg painavalla aikuisella, jolla on normaali munuaisten ja maksan toiminta . Kun ekstrapoloidaan lapsipotilaille (loratsepaamin vuorokausiannos 2, 4 mg/kg tai 0, 1 mg/kg/tunti), noin 1 g/kg/vrk olisi PG-altistuksen yläraja. Lapsipotilaiden muiden yleisesti käytettyjen suonensisäisten lääkkeiden päivittäisiä enimmäisannoksia, jotka vastaavat tätä rajaa, on ehdotettu PG-toksisuuden välttämiseksi lapsilla ; näyttöä näiden raja-arvojen puolesta on kuitenkin vähän, ja aikaisempia raportteja on olemassa lapsista, jotka ovat saaneet paljon suurempia annoksia PG: tä sisältäviä lääkkeitä (9 g/kg/vrk) ilman kliinistä toksisuutta . PG: tä sisältävien lääkkeiden käyttö on tavattoman yleistä, mutta ehdotettu annosraja lapsilla yhdistettynä lukuisiin raportteihin lapsipotilaiden kirjallisuudessa ylittää tämän rajan ilman PG: n myrkyllisyyden kehittymistä on tehnyt PG: n turvallisen annostelun raja-arvojen määräämisestä kliinisen arvoituksen kaikille lääkäreille, jotka hoitavat kriittisesti sairaita lapsia. Esittelemme PG-toksisuutta ja siihen liittyviä fysiologisia jälkiseurauksia nuorella uroksella, joka on ainutlaatuinen siinä mielessä, että hän sai PG-toksisuutta annoksilla, jotka alittivat määrätyn rajan ja joita aiemmin pidettiin turvallisina.

2. Tapausesitys

13-vuotias 32-kiloinen mies, jolla oli aikaisempi sairaushistoria, joka vaikutti merkittävästi dystoniaan ja oppimisvaikeuksiin, otettiin suoraan lasten teho-osastolle uuden myoklonisen tilan epilepticus arviointia ja hoitoa varten. Purskahdussuppressio saavutettiin ensimmäisenä sairaalapäivänä seuraavien lääkkeiden annon ja titrauksen jälkeen (kokonaisvuorokausi mg/kg): loratsepaami (0, 4 mg/kg), levetirasetaami (50 mg/kg), fosfenytoiini (30 PE/kg), fenobarbitaali (40 mg/kg), midatsolaami (2 mg/kg/h), pentobarbitaali (5 mg/kg, 4 mg/kg/h), pyridoksiini (100 mg) ja isofluraani (0, 5%). Murtumissuppressio säilyi seuraavien kahden päivän ajan midatsolaamilla (2 mg/kg/h), pentobarbitaalilla (4 mg/kg/h) ja isofluraanilla (titrattu murtumissuppressioon). Keskimääräinen päivittäinen PG-altistus kolmen ensimmäisen sairaalapäivän aikana oli 1 g/kg/vrk, 0, 8 g/kg/vrk ja 0, 8 g/kg/vrk. Munuaisten ja maksan toiminta kolmen ensimmäisen päivän aikana oli normaalin rajoissa. Kolmantena sairaalapäivänä potilaalle kehittyi akuutti, vaikea distributiivinen sokki, joka ei reagoinut neljään erilliseen vasopressoriin suurilla annoksilla (suurin infuusionopeus): norepinefriini (0, 4 mikrogrammaa/kg/min), epinefriini (0, 3 mikrogrammaa/kg/min), dopamiini (20 mikrogrammaa/kg/min) ja vasopressiini (0, 15 yksikköä/kg/tunti). Lisäksi vasoplegia ei reagoinut metyleenisinisen antoon. Ruumiintarkastus koski lämpimiä raajoja, hiussuonen täyttöä, pulsseja ja hyperdynaamista prekordiumia. Elektrokardiogrammissa osoitettiin sinusrytmi, johon liittyi ST: n uusi masennus etummaisissa johtimissa, T-aallon inversio inferolateraalisissa johtimissa, 1.asteen A-V-lohko, biatriaalinen laajentuminen, vasemman akselin poikkeama ja ST: n nousu, mahdollisia sydänlihasvaurioita koskevat löydökset (KS. Kuva 1). Sydämen kaikukardiografia tehtiin sängyn pohjalla 115 lyönnillä minuutissa osoittaen hyperdynaamisen biventrikulaaritoiminnan ilman merkkejä perikardiaalisesta effuusiosta tai alueellisista seinäliikkeiden poikkeavuuksista ja normaalista systolisesta ja diastolisesta biventrikulaarisesta toiminnasta. Pulse-Aalto doppler kuulustelu lvot apical pitkäakselin näkymä osoitti nopeus-aika integraali (VTI) 14,7 cm. Sydämen lähtötehon (lvot area × lvot VTI) mittaamiseen käytettyä lvot VTI-menetelmää käyttäen aivohalvauksen tilavuus (SV) oli 42 mL. Potilaan kehon pinta-ala (BSA) oli 1, 14 m2, joten sydämen ulostulo (SV × HR) oli 4.83 L/min ja sydänindeksi (sydämen ulostulo/BSA) oli 4, 24 L/min/m2. Laboratoriotutkimuksissa havaittiin hyperosmolaarinen anionivaje metabolinen maitohappoasidoosi (anionivaje 28, pH 7,05, bikarbonaatti 11 mmol/L, laktaatti 16 mmol/L ja osmolivaje 24). Distaalinen kudosperfuusio osoittautui riittäväksi sekundaariseksi ScvO2: lle 90% ja CO2 gap 1: lle (central PvCO2-PaCO2). Tutkimuksessa tarkasteltiin septisen sokin, PG-toksisuuden, pahanlaatuisen hypertermian ja lisämunuaisen vajaatoiminnan erotusdiagnooseja. Myöhempi hoito sisälsi laajakirjoisia antibiootteja, PG: tä sisältävien lääkkeiden (pentobarbitaali) lopettamisen, haihtuvan anestesian lopettamisen, stressiannoksisen hydrokortisonin antamisen ja ajoittaisen hemodialyysin aloittamisen. Asidoosi ja hemodynaaminen epävakaus normalisoituivat nopeasti hemodialyysin jälkeen ja EKG-löydökset normalisoituivat. Veriviljelmät pysyivät negatiivisina. Satunnainen kortisolitaso 16 tuntia ennen sokin puhkeamista oli 5, 8 mcg / dL. Munuaisten vajaatoiminta ilmeni akuutin dekompensaatioepisodin jälkeen sairaalapäivänä 3 ennen hemodialyysin aloittamista (kreatiniinihuippu 1, 9 mg/dL) ja hävisi nopeasti (kreatiniini 1, 1 mg/dL ensimmäisen hemodialyysihoidon jälkeen). PG-toksisuuden diagnoosi varmistui, kun esidialyysissä saadun seeruminäytteen PG-pitoisuus palautui toksisuusalueelle 35 mg/dL.

3. Keskustelu

esitämme akuutin, refraktaarisen, jakaantuvan shokin, johon liittyy hyperosmolaarinen anionivaje metabolinen maitohappoasidoosi, joka on seurausta PG-toksisuudesta potilaalla, joka saa PG-valmistetta annoksilla, joihin aiemmin uskottiin liittyvän Alhainen toksisuusriski. Vaikka toksisuutta on raportoitu esiintyvän PG-pitoisuuksilla seerumissa yli 18-25 mg/dL , osmolivajetta on ehdotettu hyödyllisemmäksi korvikkeeksi ottaen huomioon suhteellinen nopeus, jolla osmolivaje voidaan saavuttaa suhteessa PG-pitoisuuksiin . Lapsipotilaille, jotka saivat jatkuvia loratsepaami-infuusioita, kehitettiin äskettäin ohjeisto osmolivajeen seuraamiseksi ja suositeltiin vaihtamaan toiseen sedatiiviin, jos osmolivaje on ≥12 mOsm/kg . Koska 30% PG: stä erittyy munuaisten kautta glukuronidikonjugaattina ja loppu erittyy muuttumattomana virtsaan tai metaboloituu välituotteiksi (laktaatti, CO2), munuaisten vajaatoiminta on tunnettu kliinisen toksisuuden kehittymisen riskitekijä . Vaikka tälle potilaalle kehittyi munuaisten toimintahäiriö shokkiepisodin aikana, oletamme, että hänen munuaisten vajaatoimintansa taustalla oli useita etiologisia tekijöitä sekä hypoperfuusion että PG-toksisuuden vuoksi. Vaikka PG-toksisuus todennäköisesti aiheutti hemodynaamisen romahduksen, PG: n on myös osoitettu olevan suoraan sytotoksinen proksimaalisille munuaistubulussoluille . Koska dialyysi poistaa sekä PG: n että kreatiniinin, hänen munuaisten toimintahäiriönsä tarkkaa etiologiaa ei tunneta. Vaikka kliininen esitys PG myrkyllisyys voi jäljitellä septinen sokki, kaikki testit sepsis olivat negatiivisia, ja potilaamme äkillisesti parantunut vaste hoitoja suunnattu PG myrkyllisyys, nimittäin, dialyysi. Tämä on ainutlaatuinen PG-toksisuustapaus, koska tämä potilas sai hoitoa tällä hetkellä hyväksytyn lääkityksen annostelukäytännön mukaisesti, ja hänen keskimääräinen päivittäinen KOKONAISALTISTUKSENSA PG oli vähintään 1 g/kg/vrk. Lisäksi tietääksemme tämä on ensimmäinen tapaus pediatriassa, joka dokumentoi hemodynaamisia fysiologisia mittauksia kaikukardiografialla nuorella, jolla on PG-toksisuuden kliinisiä ilmenemismuotoja.

Yhdysvalloissa ei ole FDA: n antamia virallisia annostussuosituksia PG: stä apuaineena lääkkeissä. Euroopan lääkevirasto (EMA) julkaisi vuonna 2003 ohjeen ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden apuaineiden merkinnöistä. He ymmärsivät, että tietyt apuaineet, mukaan lukien PG, ovat inerttejä pieninä annoksina, mutta suurempina annoksina ne voivat aiheuttaa riskin ihmisille. Ohjeessa vaadittiin, että PG-pakkausmerkintöihin sisällytetään varoitus, jonka oli sisällettävä ”kynnysannos” 200 mg/kg/vrk lapsille . Tämä kynnysannos määriteltiin annoksena, jolla farmakologista vaikutusta voidaan odottaa, mutta se ei ole suurin hyväksyttävä vuorokausiannos eikä siten annosraja. Ohjeen vuoden 2014 tarkistusluonnoksessa lasten kynnysannos nostettiin 500 mg: aan/kg/vrk PG: n julkaistujen turvallisuustietojen tarkastelun jälkeen . Kokemuksemme osoittaa, että nykyisessä kirjallisuudessa julkaistun ekstrapoloidun pediatrisen raja-arvon (1 g/kg/vrk) noudattaminen ei riitä estämään tämän toksidromin kehittymistä kriittisesti sairaille lapsille. Koska ei ole riittävästi tietoa sekä EMA: n ehdottaman pienemmän annoksen turvallisuuden vahvistamiseksi että FDA: n virallisten suositusten antamiseksi, ehdotamme, että alan harjoittajien olisi oltava tietoisia näistä puutteista ja pysyttävä valppaina PG-toksisuuden arvioinnissa myös turvallisina pidetyillä annoksilla.

4. Johtopäätös

johtopäätöksenä on välttämätöntä, että terveydenhuollon tarjoajat pitävät yllä korkeaa PG-toksisuusepäilyindeksiä hoitaessaan potilaita, jotka saavat PG: tä sisältäviä lääkkeitä, ja harkitsevat osmolivajeen seurantaa kliinisen toksisuuden ehkäisemiseksi ja varhaiseksi puuttumiseksi, erityisesti hyperosmolaarisen anionivajeen metabolisen maitohappoasidoosin yhteydessä EKG-löydöksillä, jotka ovat yhdenmukaisia iskemian kanssa.

lyhenteet

suostumus

tekijät saivat kirjallisen suostumuksen tässä tapauskertomuksessa kuvatun potilaan vanhemmilta.

Disclosure

tekijät ovat ilmoittaneet, että heillä ei ole tämän artikkelin kannalta merkityksellisiä taloudellisia suhteita julkistettavaksi.

kilpailevat intressit

tekijöillä ei ole eturistiriitoja paljastettavanaan.