Paul B. Chapman, MD

BRAF V600-mutatoituneen edenneen melanooman hoidossa meillä on nyt kolme BRAF/Mek-inhibiittoriyhdistelmää, jotka Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto on hyväksynyt: dabrafenibi/trametinibi, vemurafenibi/Kobimetinibi ja enkorafenibi/binimetinibi. Vaikka näiden yhdistelmien toksisuusprofiilit ovat hieman erilaiset, yhdistelmät ovat teholtaan melko samanlaisia; vasteprosentit vaihtelevat 63-69%: sta ja taudin etenemisvapaa elossaoloprosentti 18 kuukauden kohdalla 30-40%: sta kuhunkin yhdistelmään.1-4

miten melanooma kehittyy vastustuskyvyksi näille hoidoille, on selvitetty hyvin. Lähes kaikissa tapauksissa melanoomaan kehittyy geneettisiä tai epigeneettisiä muutoksia, jotka aktivoivat ERK-reitin uudelleen, jopa RAF-estäjien läsnä ollessa. Yleisimmin muutokset johtavat joko tehostuneeseen RAF-RAF-dimerisaatioon (hankkimalla aktivoivan NRAS-mutaation tai kehittämällä BRAF V600E-liitosvariantin, joka mahdollistaa RAS-riippumattoman dimerisaation) tai lisääntyneeseen BRAF-mutanttiproteiinin pitoisuuteen joko geenin monistumisen tai yliekspression kautta.

kolmesta BAF/MEK-inhibiittoriyhdistelmästä dabrafenibi / trametinibi hyväksyttiin ensimmäisenä, joten tällä yhdistelmällä hoidettujen metastasoitunutta melanoomaa sairastavien potilaiden seuranta on pisin. Robert ym.ovat nyt julkaisseet 5 vuoden seurantatiedot dabrafenibia/trametinib5-hoitoa saaneista potilaista ja raportoineet arviolta 19%: n elinajan ilman taudin etenemistä 5 vuoden ajan. Heidän tutkimuksensa osoittavat, että parempi etenemisvapaa elinaika liittyi vanhempaan ikään, alhaisempiin laktaattidehydrogenaasipitoisuuksiin (LDH), alle kolmeen metastasoituneeseen kohtaan, parempaan suoritustasoon, naissukupuoleen ja V600E-mutaatioon V600K-mutaation sijaan. He raportoivat, että 5 vuoden taudin etenemisvapaa elinaika oli 31% potilailla, joilla oli normaali LDH-pitoisuus ja alle kolme metastasoitunutta kohtaa. Niistä potilaista, jotka saavuttivat täydellisen röntgenvasteen, hyvä uutinen oli se, että 5 vuoden taudin etenemisvapaa elinaika oli 49%. Huono uutinen oli se, että vaikka heillä ei ollut röntgenissä havaittavaa sairautta, 51 prosentilla potilaista oli edelleen melanooma, joka kykeni kehittämään vastustuskykyä ja uusiutumaan.

Tämä herättää kysymyksen siitä, onko koskaan turvallista lopettaa RAF / MEK-estäjähoito myös potilailla, joilla vaste on ollut erinomainen. Mielenkiintoinen osajoukko oli ne 88 potilasta, joilla oli täydellinen tai osittainen vaste ja jotka syystä tai toisesta lopettivat hoidon ennen taudin etenemistä. Valitettavasti vain 15 potilaasta saatiin seurantatietoja, joten tähän kysymykseen ei ole saatu vastausta.

Cross-Trial-vertailujen vaarat

on luonnollista kysyä, miten näitä tuloksia verrataan potilaisiin, joita hoidettiin etukäteen checkpoint-estäjillä. Checkpoint inhibitor-hoidon 5-vuotisesta seurannasta on rajallisesti tietoa, ja tällaiset ristiintutkimusvertailut ovat muutenkin täynnä pätevyysongelmia. KEYNOTE – 001-tutkimuksessa raportoitiin arviolta 29%: n 5-vuotinen taudin etenemisvapaa elinaika hoitoa saamattomilla potilailla, mutta se perustui harvoihin potilaisiin, joita seurattiin niin pitkään.6

äskettäin Larkin ym raportoivat CheckMate 067.7-hoidon 5-vuotisesta seurannasta nivolumabi / ipilimumabi-yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla, joilla oli BRAFIN V600-mutaatioita, 5-vuotinen eloonjääminen oli 38% ja pelkkää nivolumabia saaneilla 22%. Vaikka 38 prosenttia on melko paljon korkeampi kuin Robert et alin mietinnössä esitetty 19 prosenttia, 22 prosenttia ei eroa paljoakaan 19 prosentista.

tämä tulos saattaa houkutella kliinikkoja päättelemään, että dabrafenibi/trametinibihoito on pitkäaikaisesti ilman taudin etenemistä samanlainen kuin nivolumabihoito, mutta huonompi kuin ipilimumabi / nivolumabihoito. Tällaisia ristiintutkimusvertailuja ei kuitenkaan voida pitää luotettavina, ja suhteellisen tehon määrittämiseksi tarvittaisiin satunnaistettu vertaileva tutkimus. Kokonaiselinaikatietoja on vielä vaikeampi tulkita, koska hoidon frekvenssi ja laatu taudin etenemisen jälkeen ovat vaihdelleet.

aiemmin hoitamattomalla potilaalla, jolla on BRAFIN V600E-mutaatio, nämä tutkimustulokset eivät edelleenkään voi vastata kysymykseen siitä, onko etukäteen annettu BRAF / MEK-inhibiittorihoito parempi vai huonompi kuin etukäteen annettu checkpoint-inhibiittorihoito. Onneksi satunnaistetut kokeet, joiden pitäisi auttaa vastaamaan tähän kysymykseen, ovat käynnissä. Sillä välin, argumentti puolesta etukäteen ipilimumabi/nivolumabi hoito on ylivoimainen 5 vuoden progressiovapaa elinaika tiedot. Ipilimumabin/nivolumabin tai nivolumabin monoterapian toinen etu on se, että potilaat, joilla on hoitovaste, voivat keskeyttää hoidon, jolloin relapsin riski on pieni. Ei ole selvää, voidaanko BRAF/MEK-estäjähoidolle vastanneet potilaat turvallisesti lopettaa hoito. Checkpoint-inhibiittorihoidon haittana on joidenkin pysyvien toksisuuksien, kuten vitiligon ja endokrinopatioiden (hypopituitarismi, kilpirauhasen vajaatoiminta, hypoadrenalismi, tyypin 1 diabetes) yhteys.

tulevat hoitostrategiat

miten voisimme jatkossa parantaa BRAF / MEK-estäjähoitoa? Yksi strategia on testata ajoittaisia annosteluaikatauluja. In vitro-tulokset ovat osoittaneet, että ERK-reitin esto johtaa nopeasti reniini-angiotensiini-reseptorin salpauksen häviämiseen.8 aktivoidun RAS: n lisääntyessä on parannettu RAF-RAF-dimeerien muodostumista, joka ei ole herkkä nykyisille BRAF-estäjillemme. Siten melanoomasolut, jotka eivät ole kuolleet, pystyvät pysymään hengissä ja lopulta kerryttävät geneettisiä ja epigeneettisiä muutoksia, jotka johtavat vastustuskykyyn. Ajoittaisen annostelun uskotaan palauttavan reniini-angiotensiinin takaisinkytkennän eston, estävän RAF: n dimerisaation ja siten palauttavan herkkyyden inhibiittoreille. Lisäksi jaksottainen annostelu voi mahdollistaa suurempien inhibiittoriannosten antamisen, mikä johtaa täydellisempään reitin estymiseen. Vaikka on olemassa prekliinistä tietoa,joka tukee tätä käsitettä, 9 kliinistä tietoa, joka tukee tätä strategiaa, puuttuu.

toinen strategia BAF / MEK-estäjähoidon parantamiseksi on lisätä checkpoint-estäjät. Useita tällaisia kokeita on käynnissä, vaikka varhaiset kokemukset varoittavat, että nämä yhdistelmät voivat liittyä odottamattomiin toksisuuksiin.10

nyt

useimmille potilaille, joilla on BRAFIN V600E-mutaatioita, suosin tällä hetkellä etukäteen annettavaa Checkpoint inhibitor-hoitoa, koska vasteiden kestävyys saattaa mahdollistaa hoidon keskeyttämisen. Robert et al: n raportoimat dabrafenibin/trametinibin viiden vuoden seurantatiedot vahvistavat, että myös BRAF/MEK: n estosta on pysyvää hyötyä potilaille, joilla LDH-pitoisuus on normaali ja metastasoituneita paikkoja on vähemmän kuin kolme.

Dr. Chapman on lääketieteen onkologi Memorial Sloan Kettering Cancer Centerissä New Yorkissa ja lääketieteen professori Weill Cornell Medical Collegessa.

DISCLOSURE: Dr. Chapman on saanut konsultointipalkkioita Merckiltä, Immunocorelta, Cell Medicalta, Scancellilta ja Arraylta sekä tutkimustukea Pfizeriltä.

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al: Enkorafenibi ja binimetinibi vs VEMURAFENIBI tai enkorafenibi potilailla, joilla on BRAF-mutantti melanooma (COLUMBUS): avoin, satunnaistettu vaiheen 3 monikeskustutkimus. Lancet Oncol 19: 603-615, 2018.

2. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al: yhdistetty vemurafenibi ja kobimetinibi BRAF-mutatoituneessa melanoomassa. N Engl J Med 371: 1867-1876, 2014.

3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al: Parempi kokonaiselinaika melanoomassa yhdistelmähoidolla dabrafenibin ja trametinibin kanssa. 372: 30-39, 2015.

4. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenibi ja trametinibi vs. dabrafenibi ja lumelääke val600 BRAF-mutanttimelanooman hoidossa: faasin 3 satunnaistettu kontrolloitu monikeskustutkimus. Lancet 386:444-451, 2015.

5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al: viiden vuoden tulokset dabrafenibin ja trametinibin kanssa metastasoituneessa melanoomassa. N Engl J Med 381: 626-636, 2019.

6. Hamid O, Robert C, Daud A, et al: Pembrolitsumabilla hoidettujen pitkälle edennyttä melanoomaa sairastavien potilaiden viiden vuoden elossaolotulokset Keynote-001-tutkimuksessa. Ann Oncol 30: 582-588, 2019.

7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al: viiden vuoden eloonjääminen nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmällä pitkälle edenneessä melanoomassa. N Engl J Med 381: 1535-1546, 2019.

8. Lito P, Pratilas CA, Joseph EW, et al: Raf-estäjien mitogeenisen signaloinnin syvällisen takaisinkytkennän estäminen heikentää niiden aktiivisuutta brafv600e melanoomissa. Cancer Cell 22: 668-682, 2012.

9. Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al: Vemurafenibiresistenssin mallintaminen melanoomassa paljastaa strategian lääkeresistenssin ehkäisemiseksi. Nature 494:251-255, 2013.

10. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, et al: Hepatotoksisuus vemurafenibin ja ipilimumabin yhdistelmällä. 368: 1365-1366, 2013.