Ribociklib for the first-line treatment of advanced hormone receptor-positive breast cancer: katsaus MONALEESA-2-tutkimuksen alaryhmäanalyysiin
rintasyövän osuus uusista syöpätapauksista on 30% (252 710) ja naisten syöpäkuolemista 14% (40 610) Yhdysvaltain tilastojen mukaan vuodelta 2017 . Viskeraalista kriisiä lukuun ottamatta pitkälle edenneen hormonireseptoripositiivisen (HR+) rintasyövän hoitoon kuuluu hormonihoito (et) yksin tai yhdessä kohdennetun hoidon kanssa . Kuitenkin monet potilaat , joilla on äskettäin diagnosoitu pitkälle edennyt rintasyöpä, etenevät vuoden kuluessa yhden aineen aromataasi-inhibiittorien hoidosta, ja suurin osa kehittyy lopulta hormonitoimintaan . Siksi on tärkeää tunnistaa optimaaliset ensivaiheen hoitovaihtoehdot, jotka hidastavat taudin etenemistä paikallisesti levinnyttä tai metastasoitunutta syöpää sairastavilla potilailla .
käytettävissä olevat ensilinjan vaihtoehdot
tutkimusten luokittelu ”ensilinjan” on usein epäselvää, koska sekä potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet (neo)ADJUVANTILLE ET ja potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet ET: tä, katsotaan ensivaiheen hoidoiksi pitkälle edenneeseen rintasyöpään . Kuitenkin, tekijät, kuten erot tuumoribiologian, hoito lähestymistapoja, ja aloittaminen ja kesto aiemman hoidon (jos on) ovat merkittäviä näkökohtia, jotka ilmoittavat hoitopäätöksiä . Endokriinisen resistenssin hidastamiseksi on kehitetty useita sykliini-D1/sykliiniriippuvaiseen kinaasireittiin (CDK) kohdistuvia hoitoja, mukaan lukien nisäkkäiden kohde rapamysiinin (mTOR) estäjät, fosfatidyylinositoli-3-kinaasin (PI3K) estäjät/proteiinikinaasi B: n (AKT) estäjät ja CDK: n estäjät . Cdk4/6-reitin kohdentaminen CDK4 / 6-estäjähoitoon yhdessä letrotsolin kanssa on johtanut merkitsevään paranemiseen taudin etenemisvapaassa elinajassa (PFS) verrattuna yhden lääkkeen et-hoitoon ensilinjan HR+-rintasyövän hoidossa .
tällä hetkellä Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt kolme CDK4/6-estäjää, palbociklibin, ribociklibin ja abemasiklibin, käytettäväksi ensilinjan yhdistelmähoitona aromataasi− inhibiittorin kanssa HR+ / ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2-negatiivisen (HER2 -) levinneen tai metastaattisen rintasyövän hoidossa. Satunnaistetuissa tutkimuksissa näiden CDK4/6-estäjien on osoitettu parantavan merkitsevästi PFS: n mediaania hormonitoimintaan ja/tai lumelääkkeeseen verrattuna . Ribociklibi on suun kautta biologisesti saatavilla oleva pienimolekyyli, joka estää selektiivisesti CDK4/6: n toimintaa estäen siten retinoblastoomaproteiinin fosforylaatiota, joka estää solusyklin etenemisen ja pysäyttää solusyklin G1-vaiheessa . Vuonna 2017 Yhdysvaltain FDA hyväksyi ribociklibin vaiheen 3 MONALEESA-2 tutkimuksen tulosten perusteella, joihin osallistui 668 pitkälle edennyttä rintasyöpää sairastavaa potilasta (ClinicalTrials.gov nct01958021), joissa ribociklib + letrotsoli-hoito täytti PFS-päätetapahtuman (riskisuhde (HR) = 0, 56; 95%: n luottamusväli (CI) 0, 43–0, 72) . Yhdysvaltain FDA: n ensimmäinen hyväksyntä PALBOCIKLIBILLE perustui faasin 2 Paloma-1-tutkimuksen (NCT00721409) tuloksiin, joissa PALBOCIKLIB + letrotsoli–hoito kaksinkertaisti PFS: n verrattuna yhden lääkkeen letrotsoliin (20, 2 kk vs 10, 2 kk, HR = 0, 488, 95% CI 0, 319-0, 748, P = 0, 0004) . Satunnaistetussa (2:1 suhde) vaiheen 3 PALOMA-2 tutkimuksessa (NCT01740427) PALBOCIKLIB + letrotsoli–hoitoa saaneiden potilaiden PFS oli 24, 8 kuukautta (95% luottamusväli 22, 1–ei arvioitavissa) verrattuna 14, 5 kuukauteen (95% luottamusväli 12, 9-17, 1) lumelääke + letrotsoli-ryhmässä (HR = 0, 58; 95% luottamusväli 0, 46-0, 72; p < 0.001), ja kliininen hyöty (CBR) oli 84, 9% ja 70, 3% molemmissa ryhmissä . Abemasiklibin ja aromataasin estäjän ensilinjan hyväksyntä perustui satunnaistettuun faasin 3 MONARCH 3–tutkimukseen (NCT02246621), jossa abemasiklibin + aromataasin estäjä pidensi merkitsevästi PFS: ää verrattuna lumelääkkeeseen + aromataasin estäjään (PFS: n mediaani: ei saavutettu vs 14, 7 kuukautta; HR = 0, 54; 95%: n luottamusväli 0, 41-0, 72; P = 0, 000021) . CBR oli 78, 0% abemasiklibiryhmässä ja 71, 5% lumelääkeryhmässä. Toinen saatavilla oleva ensilinjan hoitovaihtoehto HR + pitkälle edenneeseen rintasyöpään sisältää täyden annoksen fulvestranttia, selektiivistä estrogeenireseptoria halventavaa lääkettä . Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa faasin 3 FALCON-tutkimuksessa potilailla, joilla oli HR+ rintasyöpä, PFS piteni merkitsevästi 500 mg: n fulvestranttihoidolla (n = 230) verrattuna anastrotsolihoitoon (n = 232) (HR = 0, 797; 95%: n luottamusväli 0, 637-0, 999; P = 0, 0486), ja PFS: n mediaani oli vastaavasti 16, 6 kuukautta ja 13, 8 kuukautta .
Monaleesa-2: n kokonaistulokset
MONALEESA-2 oli kansainvälinen, satunnaistettu, plasebokontrolloitu, faasin 3 kaksoissokkotutkimus, jota on kuvattu yksityiskohtaisesti aiemmin . MONALEESA – 2-Tutkimus toteutettiin hyvän kliinisen tutkimustavan ohjeiden ja Helsingin julistuksen määräysten mukaisesti. Yhteensä 668 potilasta, joilta oli saatu kirjallinen suostumus, satunnaistettiin 1:1 suun kautta annetaan joko ribociklibiä + letrotsolia tai lumelääkettä + letrotsolia ja ne on stratifioitu tautipaikan mukaan (maksa-ja/tai keuhkometastaaseja on tai ei ole) . Mukana oli postmenopausaalisia naisia, joilla oli paikallisesti edennyt tai metastasoitunut HR+/HER2− rintasyöpä, jossa oli ≥ 1 mitattavissa oleva leesio (response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1) tai ≥ 1 pääasiallisesti Lyytinen luuleesio ja Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – status ≤ 1 . Tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli aikaisemmin systeemistä hoitoa pitkälle edenneeseen rintasyöpään (ET tai kemoterapia mukaan lukien), tulehdukselliseen rintasyöpään tai aktiiviseen sydänsairauteen tai sydämen toimintahäiriöön (korjattu QT-aika Friderician kaavalla (QTcF) > 450 ms). Alustavassa välianalyysissä (tietojen katkaisupäivä 29.tammikuuta 2016) tutkimus saavutti PFS: n ensisijaisen päätetapahtuman. Ribociklibihoitoa saaneiden potilaiden suhteellinen taudin etenemisriski (P = 3, 29 × 10-6) oli 44% pienempi kuin lumeryhmän potilaiden. Ribociklibihoitoa saaneessa ryhmässä 195 potilasta (58%) jäi hoitoon ja lumelääkeryhmässä 154 potilasta (46%). Plaseboryhmässä PFS: n mediaani oli 14, 7 kuukautta, mutta ribociklibiryhmässä sitä ei saavutettu hoidon jatkamisen vuoksi. Ribociklibiryhmässä CBRs oli 79, 6%, intention-to-treat-ryhmässä 72, 8% ja lumelääkeryhmässä 80, 1% ja 71, 8% potilailla, joilla oli mitattavissa oleva sairaus (P = 0, 02 molemmissa ryhmissä). Yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 20%: lla tutkimuspopulaatiosta, olivat neutropenia, pahoinvointi, infektiot, väsymys, ripuli, hiustenlähtö, leukopenia, oksentelu, nivelkipu, ummetus, päänsärky ja kuumat aallot. Yleisimmät asteen 3 / 4 Haittavaikutukset (> 3%) olivat neutropenia, leukopenia, poikkeavat maksan toimintakokeet, infektiot ja oksentelu. Ribociklibin ja letrotsolin yhdistelmää saaneista potilaista 50, 6%: lla esiintyi haittavaikutuksia, jotka johtivat ribociklibin ja letrotsolin annoksen pienentämiseen verrattuna 4.2% potilaista, jotka saivat lumelääkettä + letrotsolia, ja ribociklib + letrotsoli-hoito keskeytettiin pysyvästi haittavaikutuksen vuoksi 7, 5%: lla potilaista. Yleisin annoksen pienentämiseen johtanut haittavaikutus oli neutropenia (n = 104 / 169 potilasta, joiden annos pieneni haittavaikutuksen vuoksi ribociklibiryhmässä, verrattuna potilaisiin lumelääkeryhmässä). Hoitoon johtaneita kuolemantapauksia raportoitiin syy-yhteydestä riippumatta kolmella potilaalla (0, 9%), jotka saivat ribociklibiä + letrotsolia, ja yhdellä potilaalla (0, 3%), jotka saivat lumelääkettä + letrotsolia. Ribociklib + letrotsoli-hoitoa saaneiden potilaiden kuolinsyyt olivat etenevä sairaus, kuolema (syy tuntematon) ja äkkikuolema (asteen 3 hypokalemian ja asteen 2 QT-ajan pitenemisen yhteydessä). MONALEESA-2: n alaryhmäanalyyseihin sisältyneiden populaatioiden demografiset tiedot olivat hyvin tasapainossa, ja tutkimuksen keston mediaani kaikissa alaryhmissä oli ≥ 12 kuukautta. PFS-ja CBR-tulosten mediaani suosi ribociklibiryhmää kaikissa ennalta määritetyissä alaryhmissä. Ribociklibin ja letrotsolin turvallisuusprofiili oli samanlainen kaikissa alaryhmissä (Taulukko 1). MONALEESA-2: n toisen kokonaiselinajan välianalyysin (data cut-off, 2.tammikuuta 2017) tulokset osoittivat, että PFS: n hyöty säilyi ribociklibillä 25, 3 kuukautta verrattuna 16, 0 kuukauteen plaseboryhmässä (HR = 0, 568; 95%: n luottamusväli 0, 457–0, 704; P = 9, 63 × 10-8), ja että PFS: n hyöty säilyi yhdenmukaisena kaikissa potilasryhmissä (Hortobagyi GN et al. Päivitetty tulokset Monaleesa-2, vaiheen III tutkimus ensilinjan ribociklib + letrotsoli hormonireseptori-positiivinen, HER2-negatiivinen edennyt rintasyöpä. Juliste American Society of Clinical Oncology Annual Meetingissä, Chicago, IL, USA; 2. -6. Kesäkuuta 2017) (Kuva. 1). Tässä tarkastelussa käsitellään kuitenkin PFS-tietojen väliaikaisesta katkaisusta (29.tammikuuta 2016) saatuja tuloksia, ellei toisin ilmoiteta.
MONALEESA-2 alaryhmäanalyysi paikallisesti arvioiduista PFS: stä. Tietojen katkaisu, 2. tammikuuta 2017 (Hortobagyi GN et al. Päivitetty tulokset Monaleesa-2, vaiheen III tutkimus ensilinjan ribociklib + letrotsoli hormonireseptori-positiivinen, HER2-negatiivinen edennyt rintasyöpä. Juliste American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago, IL, USA; 2. -6. kesäkuuta 2017). CI luottamusväli, ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ER estrogeenireseptori, et endocrine therapy, EXE exemestane, HR-hormonireseptori, NSAI nonsteroidaalisen aromataasin estäjä, PFS progression-free survival, PGR progesteronireseptori, tam tamoksifeeni
iäkkäät potilaat
on arvioitu, että yli 40% rintasyöpäpotilaista ikä on ≥ 65 vuotta . Iäkkäillä naisilla (≥ 65-vuotiailla) rintasyöpä on nuorempiin naisiin verrattuna yhdistetty vähemmän aggressiiviseen taudinkulkuun, muihin samanaikaisiin sairauksiin, suurempaan leikkausten välttämiseen ja pienempään tutkimukseen osallistumiseen poissulkukriteerien tai hoitotoksisuuden vuoksi . Nämä tekijät vaikuttavat ikään liittyvän toimintakyvyn ja elämänlaadun lisäksi hoitopäätöksiin.
Monaleesa-2-ryhmässä 295 potilasta (44%) oli ≥ 65-vuotiaita, joista 150 potilasta satunnaistettiin saamaan ribociklibiä + letrotsolia; loput potilaat saivat lumelääkettä + letrotsolia. < 65-vuotiaat potilaat 184 satunnaistettiin ribociklibiryhmään ja 186 lumelääkeryhmään. Kaiken kaikkiaan lähtötason ominaisuudet olivat tasapainossa ≥ 65-ja < 65-vuotiaiden potilaiden välillä, lukuun ottamatta ECOG-suorituskykyasteikon suurempaa osuutta (1) iäkkäillä potilailla. Ribociklibin ja letrotsolin yhdistelmä paransi merkitsevästi PFS: ää verrattuna lumelääkkeeseen + letrotsoliin sekä ≥ 65–vuotiailla potilailla (HR = 0, 608, 95%: n luottamusväli 0, 394-0.937) ja < 65–vuotiaat (HR = 0, 523, 95% CI 0, 378-0, 723; Kuva. 2 A, 1 B) . Yli 65-vuotiailla potilailla PFS: n mediaani oli 18, 4 kuukautta plasebo + letrotsoli-ryhmässä ja 13, 0 kuukautta < 65-vuotiailla potilailla. PFS: n mediaania ei saavutettu ≥ 65-vuotiaiden ja < 65-vuotiaiden potilaiden alaryhmässä ribociklib + letrotsoli-ryhmässä. Yli 65-vuotiailla potilailla kokonaisvaste (Orr) oli ribociklibiryhmässä 37% vs lumelääkeryhmässä 31%, kun se < 65-vuotiailla potilailla oli 44% vs 25%.
Kaplan-Meier-käyrät, jotka osoittavat PFS-tulokset < 65-vuotiaille potilaille, b-potilaille ≥ 65-vuotiaille, C-potilaille, joilla on sisäelimissä olevia etäpesäkkeitä, d-potilaille, joilla on suuri tautitaakka ja e-potilaille, joilla on de novo-tauti. Luottamusväli luottamusväli, riskisuhde, NR ei saavutettu, PFS: n etenemisvapaa elinaika
ribociklibin + letrotsolin turvallisuusprofiili ≥ 65-vuotiailla potilailla oli samanlainen kuin < 65-vuotiailla ja oli turvallisuusprofiilin mukainen koko väestöstä (taulukko 1) . Asteen 3 / 4 haittavaikutus ≥ 20%: lla potilaista kummassakin ryhmässä (ribociklibi vs lumelääke) oli neutropenia (≥ 65 vuotta, 60% vs 0%; < 65 vuotta, 59% vs 2%) ja leukopenia (≥ 65 vuotta, 21% vs 1%; < 65 vuotta, 21% vs 1%); asteen 3/4 maksaentsyymiarvojen nousua raportoitiin 9%: lla vs 2%: lla ≥ 65-vuotiaista potilaista ja 10%: lla vs 3%: lla < 65-vuotiaista. Ribociklib + letrotsoli-ryhmässä hoito keskeytettiin haittavaikutuksen vuoksi 13%: lla ≥ 65-potilaista ja 12%: lla < 65-vuotiaista potilaista. Ribociklibiryhmän haittavaikutuksista johtuvia annoshäiriöitä esiintyi 71%: lla ≥ 65-vuotiaista potilaista ja 66%: lla < 65-vuotiaista potilaista. Ribociklib + letrotsoli-ryhmässä haittavaikutuksen aiheuttama annoksen pienentäminen tapahtui 53%: lla ≥ 65-potilaista ja 49%: lla < 65-vuotiaista potilaista. Neutropenia oli yleisin haittavaikutus, joka johti annoksen keskeyttämiseen tai pienentämiseen kummassakin ryhmässä. Ribociklibin annosintensiteetti oli 86% ≥ 65-vuotiailla potilailla ja 90% < 65-vuotiailla potilailla. Ribociklibiryhmässä yhdellä ≥ 65-vuotiaalla potilaalla oli pidentynyt QTcF-aste 3 (> 500 ms). Vankat PFS-tiedot sekä pieni määrä annoksen pienentämisiä ja keskeyttämisiä viittaavat siihen, että ribociklib + letrotsoli on tehokas ensilinjan hoitovaihtoehto iästä riippumatta.
viskeraalinen sairaus
MONALEESA-2: ssa 393 potilaalla (59%) oli viskeraalisia etäpesäkkeitä (mukaan lukien maksa -, keuhko-ja / tai muut metastaasit) (Burris HA et al. Ensilinjan ribociklib + letrotsoli HR+ / HER2-edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, joilla on viskeraalisia etäpesäkkeitä tai vain luullinen sairaus: monaleesa-2-tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Juliste esitetty San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, Yhdysvallat; 6. -10. joulukuuta 2016). Ensisijainen syy hoidon keskeyttämiseen molemmissa potilasryhmissä oli taudin eteneminen 28%: lla viskeraalista tautia sairastavista potilaista (ribociklib vs lumelääke) 47%: lla. Ribociklib + letrotsoli-hoidon hyöty havaittiin potilailla, joilla oli sisäelinten etäpesäkkeitä (Burris HA et al. Ensilinjan ribociklib + letrotsoli HR+ / HER2-edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, joilla on viskeraalisia etäpesäkkeitä tai vain luullinen sairaus: monaleesa-2-tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Juliste esitetty San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, Yhdysvallat; 6-10 joulukuuta 2016) (kuva. 2c). PFS: n mediaania ei saavutettu (95%: n luottamusväli 19, 3–ei saavutettu) ribociklibiryhmässä ja se oli 13, 0 kuukautta (95%: n luottamusväli 12, 6–16, 5) lumelääkeryhmässä (HR = 0, 535; 95%: n luottamusväli 0, 385-0, 742). Potilailla, joilla on ≥ 3 etäpesäkettä (suuri tautitaakka; Fig. 2D), vertailukelpoisia tuloksia havaittiin (Verma s et al. Ribociklib + letrotsoli vs lumelääke+letrotsoli postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli HR + /HER2– pitkälle edennyt rintasyöpä ja suuri tautitaakka. Impakt Breast Cancer Conference-tapahtumassa Brysselissä, Belgiassa, 4. -6. toukokuuta 2017). PFS: n mediaani oli 19, 3 kuukautta (95%: n luottamusväli 17, 1–ei saavutettu) ribociklib + letrotsoli–ryhmässä ja 12, 8 kuukautta (95%: n luottamusväli 9, 8-16, 5) lumelääke + letrotsoli-ryhmässä (HR = 0, 456; 95%: n luottamusväli 0, 298-0, 700). 12 kuukauden PFS: n esiintyvyys oli 71, 5% ribociklibin ja letrotsolin ryhmässä ja 53, 5% lumelääkkeen ja letrotsolin ryhmässä. Analyysi parhaasta kokonaisvasteesta (Bor) per RECIST v1.1 osoitti, että täydellinen tai osittainen vaste saavutettiin 45%: lla ribociklibin ja letrotsolin yhdistelmää saaneista potilaista ja 35%: lla lumelääkkeen ja letrotsolin yhdistelmää saaneista potilaista.
Ribociklib + letrotsolihoito potilailla, joilla oli sisäelinten metastaaseja, oli turvallisuusprofiililtaan samanlainen kuin koko väestöllä tautitaakasta riippumatta (Burris HA et al. Ensilinjan ribociklib + letrotsoli HR+ / HER2-edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, joilla on viskeraalisia etäpesäkkeitä tai vain luullinen sairaus: monaleesa-2-tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Juliste esitetty San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 joulukuuta 2016; Verma s et al. Ribociklib + letrotsoli vs lumelääke+letrotsoli postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli HR + /HER2– pitkälle edennyt rintasyöpä ja suuri tautitaakka. Impakt Breast Cancer Conference-konferenssissa Brysselissä, Belgiassa, 4.-6. toukokuuta 2017 (Taulukko 1). Potilailla, joilla oli alhainen tautitaakka, ribosibiannoksen keskeyttäminen ja pienentäminen (ribosib + letrotsoli-ryhmässä) oli tarpeen 153 potilaalla (77, 7%) ja 109 potilaalla (55, 3%).; lumelääkettä ja letrotsolia saaneessa ryhmässä annoksen keskeyttäminen ja pienentäminen oli tarpeen 79 potilaalla (40, 3%) ja 12 potilaalla (6, 1%) (Burris HA et al. Ensilinjan ribociklib + letrotsoli HR+ / HER2-edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, joilla on viskeraalisia etäpesäkkeitä tai vain luullinen sairaus: monaleesa-2-tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Juliste esitetty San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, Yhdysvallat; 6. -10. joulukuuta 2016). Hoidon keskeyttämisiä ilmoitettiin 83 potilaalla (42%) ribociklibiryhmässä ja 111 potilaalla (57%) lumelääkeryhmässä, joista 8% ribociklibiryhmässä ja 2% lumelääkeryhmässä liittyi haittavaikutuksiin. Yleisimmät hoidon keskeyttämiseen johtaneet haittavaikutukset riboskiklibiryhmässä olivat kohonneet alaniinitransaminaasiarvot (alat; 4, 6%), oksentelu (4, 1%), kohonneet aspartaattitransaminaasiarvot (ASAT; 2, 5%) ja pahoinvointi (1, 5%). Korkean tautitaakan alaryhmässä haittatapahtumat aiheuttivat ribociklibin annoksen pienenemisen 50%: lla potilaista (vs 4% lumelääkkeellä) ja keskeyttivät annoksen 74%: lla ribociklibiryhmässä ja 11%: lla lumelääkeryhmässä (Verma s et al. Ribociklib + letrotsoli vs lumelääke+letrotsoli postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli HR + /HER2– pitkälle edennyt rintasyöpä ja suuri tautitaakka. Impakt Breast Cancer Conference-tapahtumassa Brysselissä, Belgiassa, 4. -6. toukokuuta 2017). Yleiset haittavaikutukset viskeraalisten etäpesäkkeiden alaryhmässä on esitetty taulukossa 1. Neutropenia ja leukopenia olivat yleisin asteen 3 / 4 haittavaikutus riippumatta tautitaakasta. Tämä subanalyysi osoittaa, että ribociklib + letrotsoli voivat tarjota merkittävää kliinistä hyötyä potilaille, joilla on sisäelinten etäpesäkkeitä.
luustosairaus
rintasyöpä voi vaikuttaa haitallisesti potilaiden luustoterveyteen. On arvioitu, että rintasyöpä etäpesäkkeitä luuhun noin 65-85% potilaista aikana taudin aikana . Luu on myös ensimmäinen etäpesäke 26-50%: lla metastasoitunutta rintasyöpää sairastavista potilaista , ja noin 70%: lla pitkälle edenneestä tai metastasoituneesta rintasyövästä esiintyy metastasoitunutta luusairautta . MONALEESA – 2-tutkimuksessa tulokset pelkkää luuta sairastavien potilaiden ryhmästä (ribociklibiryhmä, n = 69; lumelääkeryhmä, n = 78) olivat samanlaiset kuin koko populaatiossa (Burris HA et al. Ensilinjan ribociklib + letrotsoli HR+ / HER2-edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, joilla on viskeraalisia etäpesäkkeitä tai vain luullinen sairaus: monaleesa-2-tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Juliste esitetty San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, Yhdysvallat; 6. -10. joulukuuta 2016). PFS-tapahtumien lukumäärä oli 18 vs. 32 ribociklib + letrotsoli-ryhmässä vs lumelääke + letrotsoli-ryhmässä. Pelkkää luuta sairastavien potilaiden PFS: n mediaania ei saavutettu ribociklib + letrotsoli-ryhmässä verrattuna 15, 3 kuukauteen lumelääke + letrotsoli–ryhmässä (HR = 0, 690; 95%: n luottamusväli 0, 381-1, 249). Täydellinen tai osittainen vaste todettiin 10%: lla potilaista ribociklib + letrotsoli-ryhmässä ja 4%: lla potilaista lumelääke + letrotsoli-ryhmässä.
Ribociklib + letrotsoli pelkkää luuta sairastavilla potilailla turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin koko väestössä (Burris HA et al. Ensilinjan ribociklib + letrotsoli HR+ / HER2-edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, joilla on viskeraalisia etäpesäkkeitä tai vain luullinen sairaus: monaleesa-2-tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Juliste esitetty San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, Yhdysvallat; 6. -10. joulukuuta 2016) (Taulukko 1). Yleisin 3 / 4 asteen haittavaikutus ribociklib + letrotsoli-ryhmässä (≥ 20% potilaista) oli neutropenia ja leukopenia. Ribociklib + letrotsoli-ryhmän haittavaikutuksista johtuvia keskeytyksiä raportoitiin yhdellä potilaalla kutakin seuraavista haittavaikutuksista: ALAT-arvon nousu, ASAT-arvon nousu, maksasoluvaurio, maksatoksisuus, nivelten jäykkyys, depressio ja interstitiaalinen keuhkosairaus. Ribociklib + letrotsoli-ryhmässä annoksen keskeyttäminen ja pienentäminen oli tarpeen 54 potilaalla (78, 3%) ja 35 potilaalla (50, 7%) ja lumelääke + letrotsoli-ryhmässä 30 potilaalla (39, 0%) ja 3 potilaalla (3, 9%). MONALEESA-2: n tulokset viittaavat siihen, että yhdistelmähoito ribociklibin ja letrotsolin kanssa saattaa auttaa vähentämään taudin etenemistä luustossa.; nämä havainnot ovat kuitenkin pienessä otoskoossa ja tarvitsevat lisävahvistusta suuremmissa alaryhmissä.
de novo-tauti
potilaat luokitellaan de novo-taudin edenneeksi rintasyöväksi, jos heillä on pitkälle edennyt rintasyöpä, mutta heillä ei ole aiemmin diagnosoitu varhaisempaa rintasyövän vaihetta, eivätkä he ole saaneet aikaisempaa hoitoa ja uusiutuneet. Ribociklibin ja letrotsolin yhdistelmähoidosta saatu hyöty säilyi 227 potilaalla (34%), joilla oli de novo pitkälle edennyt rintasyöpä MONALEESA-2-tutkimuksessa . Hoito keskeytettiin 30%: lla de novo-edennyttä rintasyöpää sairastavista ribociklibiryhmässä vs lumelääkeryhmässä 43%: lla. De novo: n edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla lumelääkkeen ja letrotsolin suhteellisen annosintensiteetin mediaani oli 100%; ribociklibin ja letrotsolin suhteellinen annosintensiteetti säilyi 88%: lla annosmuutoksista huolimatta.
taudin etenemisvapaa elinaika piteni de novo: n edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla ribociklibiryhmässä vs lumelääkeryhmässä (HR = 0, 45; 95%: n luottamusväli 0, 27-0, 75) (Kuva. 2 e). RIBOCIKLIBIRYHMÄSSÄ ei saavutettu PFS: n mediaania vs. 16.4 kuukautta lumelääkeryhmässä. De novo: n edennyttä rintasyöpää sairastavien 12 kuukauden PFS-esiintyvyys oli ribociklibiryhmässä 82% ja lumelääkeryhmässä 66%. Kaikilla de novo: n edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla ORR (ribociklib vs lumelääke) oli 47% vs 34% ja CBR oli 83% vs 77%. De novo: n edennyttä rintasyöpää sairastavista potilaista, joilla oli mitattavissa oleva sairaus lähtötilanteessa, ORR-arvo (ribosib vs lumelääke) oli 56% vs 45% ja CBR-arvo 82% vs 77% .
Ribociklib + letrotsoli potilailla, joilla oli de novo pitkälle edennyt rintasyöpä, oli samanlainen turvallisuusprofiili kuin koko väestöllä (Taulukko 1) . Yleisimmät vaikeusasteen 3 / 4 haittatapahtumat (≥ 20% potilaista, joilla oli de novo edennyt rintasyöpä; ribosib vs lumelääke) olivat neutropenia (55% vs 1%) ja leukopenia (21% vs 0); asteen 3 / 4 ASAT-arvon nousua esiintyi 6%: lla ribosibiryhmän potilaista eikä yhtään lumelääkeryhmässä. Kohonneiden ALAT-arvojen ilmaantuvuutta ei raportoitu. Haittatapahtumat pienensivät annosta 48%: lla potilaista ja 5%: lla potilaista ja keskeyttivät annoksen 66%: lla ribociklibiä saaneista potilaista ja 15%: lla lumelääkettä saaneista potilaista. Neutropenia oli yleisin annoksen keskeyttämiseen tai pienentämiseen johtanut haittavaikutus (49% ribociklibiryhmän potilaista). MONALEESA-2: sta saadut tiedot viittaavat siihen, että ribociklibistä on merkittävää kliinistä hyötyä de novo-alaryhmässä ja sen turvallisuusprofiili on samanlainen kuin koko populaatiossa.
aikaisempi hoito
on arvioitu, että noin 20-40% potilaista, joilla on ei-metastaattinen rintasyöpä alkudiagnoosin yhteydessä, uusiutuu lopulta ja saa myöhemmin hoitoa uusiutuvaan sairauteen . Aikaisemman (neo)adjuvanttihoidon vaikutusta myöhemmän hoidon vasteeseen ei kuitenkaan tunneta . MONALEESA-2-ryhmässä 220 potilaalla (66%) ribociklibin ja letrotsolin ryhmässä ja 221 potilaalla (66%) lumelääkkeen ja letrotsolin ryhmässä oli uusiutunut rintasyöpä. Kaiken kaikkiaan ribociklibin ja letrotsolin ja lumelääkkeen + letrotsolin välinen PFS-hyöty havaittiin uusiutunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla (HR = 0, 60; 95%: n luottamusväli 0, 45–0, 81) . Lisäksi päivitetyssä aineistossa tehdyssä analyysissä (data cut-off, 2.tammikuuta 2017) RIBOCICLIB-hoidon PFS-hyöty säilyi riippumatta hoidottoman jakson (TFI) kestosta (Blackwell KL et al. Myöhempi hoito postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli hormonireseptoripositiivinen, HER2-negatiivinen pitkälle edennyt rintasyöpä ja jotka saivat Ribociklibiä + letrotsolia vs lumelääkettä + letrotsolia faasin III MONALEESA-2 tutkimuksessa. Juliste esitetty San Antonion Rintasyöpäsymposiumissa, San Antonio, TX, Yhdysvallat; 5. -9. joulukuuta 2017). Ribociklib + letrotsoli paransi PFS: ää vs Lume + letrotsoli potilailla, joiden TFI oli ≤ 24 kuukautta (ribociklib, n = 64; lumelääke, n = 72; HR = 0, 455; 95% CI 0, 296–0, 701) ja TFI > 24 kuukautta (ribociklib, n = 85; lumelääke, n = 77; HR = 0, 455; 95% luottamusväli 0, 287–0, 720). In patients with TFI ≤ 36 months (ribociclib, n = 84; placebo, n = 86) and TFI > 36 months (ribociclib, n = 65; placebo, n = 63), HR (95% CI) was 0.422 (0.284–0.627) and 0.507 (0.303–0.851), respectively. In patients with TFI ≤ 48 months (ribociclib, n = 95; placebo, n = 100) and TFI > 48 months (ribociclib, n = 54; placebo, n = 49), HR (95% CI) was 0.449 (0.310–0.650) and 0.496 (0.274–0.898), respectively.
taudin etenemisvapaa elinaika analysoitiin myös aiemman hoidon tyypin mukaan (neo)adjuvanttiasetuksissa (väliaikainen PFS-leikkaus). Ribociklibiryhmässä 146 potilasta (44%) oli saanut aiemmin (neo) adjuvanttia kemoterapiaa ja 175 potilasta (52%) aiemmin (Neo) adjuvanttia ET (Conte P et al. Ensilinjan ribociklib + letrotsoli HR+ / HER2-edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat aiemmin (neo)liitännäishoitoa: monaleesa-2-tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Juliste St. Gallenin kansainvälisessä Rintasyöpäkonferenssissa Wienissä, Itävallassa 15. -18. maaliskuuta 2017). Plaseboryhmässä 145 (43%) ja 171 (51%) potilasta sai aiemmin (neo)adjuvanttihoitoa ja (neo)adjuvanttia ET-hoitoa. 74 potilasta (37 kummassakin hoitoryhmässä) oli saanut ennen tutkimukseen ottamista lyhyen ajan (≤ 14 päivää) letrotsolia tai anastrotsolia pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon; näistä potilaista 36 oli saanut myös aiemmin (Neo)adjuvanttia ET-hoitoa (ribociklib-ryhmä n = 19; lumelääke n = 17). Ribociklibi suurensi merkitsevästi PFS: ää lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin (neo)adjuvanttihoitoa (HR = 0, 548; 95%: n luottamusväli 0, 384–0, 780) tai ET–hoitoa (HR = 0, 538; 95%: n luottamusväli 0, 384-0.754) ja potilailla, joilla ei ollut aikaisempaa (Neo)adjuvanttihoitoa (HR = 0, 548; 95%: n luottamusväli 0, 373–0, 806) tai ET (HR = 0, 570; 95%: n luottamusväli 0, 380–0, 854) (Conte P et al. Ensilinjan ribociklib + letrotsoli HR+ / HER2-edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat aiemmin (neo)liitännäishoitoa: monaleesa-2-tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Juliste esitetty St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wien, Itävalta; 15-18 maaliskuuta 2017) (Figs. 3 A, b). Potilailla, joilla oli aikaisempaa (neo)adjuvanttihoitoa tai ET-hoitoa, PFS: n mediaani (ribosib vs lumelääke) oli 19, 3 kuukautta vs 13 kuukautta.0 kuukautta kullekin alaryhmälle. RIBOCIKLIBIRYHMÄSSÄ ei saavutettu PFS: n mediaania potilailla, jotka eivät olleet saaneet aikaisemmin (neo)adjuvanttihoitoa tai ET-hoitoa, ja plaseboryhmässä se oli 19, 2 kuukautta. Aikaisempi hoito ei näyttänyt vaikuttavan riboskiklibin ja letrotsolin vasteeseen, koska aikaisempi hoitoaltistus oli samankaltainen potilailla, jotka olivat tai eivät olleet altistuneet tälle hoito-ohjelmalle. Potilailla, joilla oli aikaisempaa (neo)adjuvanttihoitoa, ORR – arvo oli ribociklibiryhmässä 38% ja lumelääkeryhmässä 24%.; ORR oli ribociklibiryhmässä 43% ja plaseboryhmässä 30% potilailla, joilla ei ollut aikaisempaa (neo)adjuvanttihoitoa. Ribociklibiryhmässä ORR oli 38% ja lumelääkeryhmässä 26%; ribociklibiryhmässä ORR oli 43% ja lumelääkeryhmässä 29%, kun taas potilailla, joilla ei ollut aikaisemmin ollut neo-adjuvanttia ET: tä.
Kaplan-Meier-käyrät, jotka osoittavat PFS-tulokset potilailla, joilla oli tai ei ollut aikaisempaa TT: tä, ja b-potilailla, joilla oli tai ei ollut aikaisempaa ET: tä MONALEESA-2: ssa. Luottamusväli luottamusväli, CT-kemoterapia, et endokriininen hoito, riskisuhde, NR ei saavutettu, PFS: n etenemisvapaa elinaika
ribociklibin turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen muiden alaryhmien (Conte P et al. Ensilinjan ribociklib + letrotsoli HR+ / HER2-edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat aiemmin (neo)liitännäishoitoa: monaleesa-2-tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Juliste St. Gallenin kansainvälisessä Rintasyöpäkonferenssissa Wienissä, Itävallassa 15. -18. maaliskuuta 2017). Haittavaikutusten aiheuttamia annoshäiriöitä esiintyi 4%: lla ribociklibiä saaneista potilaista ja 2%: lla plaseboa saaneista potilaista, jotka olivat saaneet aiemmin solunsalpaajahoitoa, ja 10%: lla potilaista, jotka eivät saaneet aiemmin solunsalpaajahoitoa, ja 2%: lla potilaista, jotka eivät saaneet aiemmin solunsalpaajahoitoa. Haittatapahtumat johtivat hoidon keskeyttämiseen ribociklibiryhmässä 9%: lla ja lumelääkeryhmässä 2%: lla potilaista, joilla oli aiempi ET ja 6%: lla ja lumelääkeryhmässä 3%: lla potilaista, joilla ei ollut aikaisempaa ET: tä. Kaiken kaikkiaan aikaisempaa hoitoa saaneesta potilasryhmästä saadut tulokset viittaavat siihen, että riboskiklibi on yhtä tehokas potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa pitkälle edenneeseen rintasyöpään, ja potilailla, jotka eivät saaneet. Löydökset antavat myös lisätukea ensilinjan riboskiklibihoidolle yhdessä letrotsolin kanssa taudin uusiutumisen varalta kemoterapian tai ET: n aikana tai sen jälkeen.
Alaryhmäanalyysejä muilla CDK4/6-estäjillä ja fulvestrantilla
tutkimuksissa tehtyjen tehokkuuslöydösten suoria vertailuja eri tutkimuksissa tulee yleensä välttää, koska tutkimusasetelmassa on eroja, jotka saattavat sekoittaa tulkintaa. CDK4/6− estäjien palbosiklibin ja abemasiklibin sekä fulvestrantin tutkimuksista on rajallisesti tietoa potilailla, joilla on HR+/HER2-edennyt rintasyöpä. Paloma-1: n alaryhmäanalyysit osoittivat, että PALBOCIKLIBIN ja letrotsolin yhdistelmä paransi myös PFS: n mediaania verrattuna pelkkään letrotsoliin eri alaryhmissä, kuten iäkkäillä potilailla (≥65-vuotiaat), duktaali-ja lobulaarisyöpää sairastavilla potilailla ja potilailla, joilla oli etäpesäke vain luussa tai sisäelinten tai muiden alueiden alueella . Tutkimuksen kokonaisotoskoko oli kuitenkin paljon pienempi (n = 165) kuin MONALEESA-2, joten merkityksellisten vertailujen päättely oli haastavaa. Tiedot Paloma-2: n eri osajoukkojen tehosta palbociklib + letrotsolihoidolla ovat rajalliset ja pääosin yhdenmukaiset tutkimuksen yleisen tehon kanssa . MONARCH 3: n alaryhmäanalyysien tulokset osoittavat abemasiklibin ja ei-steroidisten aromataasi-inhibiittorien kliinisen hyödyn useimmissa potilasryhmissä (Goetz MP et al. Abemasiklibin hyöty prognostisissa alaryhmissä: Monarch 2-ja MONARCH 3-tutkimusten yhdistettyjen tietojen eksploratiivinen analyysi. Suullinen esitys San Antonio Breast Cancer Symposiumissa, San Antonio, TX, Yhdysvallat; 5. -9. joulukuuta 2017). On huomattava, että näissä eksploratiivisissa alaryhmäanalyyseissä ei todettu mitään PFS-hyötyä abemasiklibin lisäämisen yhteydessä potilailla, joiden TFI oli ≥ 36 kuukautta (HR = 0, 833; 95%: n luottamusväli 0, 457–1, 517); vertailussa potilailla, joiden TFI > 36 kuukautta monaleesa-2: ssa, PFS-hyöty ribociklibin + letrotsolin kanssa (Blackwell KL et al. Myöhempi hoito postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli hormonireseptoripositiivinen, HER2-negatiivinen pitkälle edennyt rintasyöpä ja jotka saivat Ribociklibiä + letrotsolia vs lumelääkettä + letrotsolia faasin III MONALEESA-2 tutkimuksessa. Juliste esitetty San Antonion Rintasyöpäsymposiumissa, San Antonio, TX, Yhdysvallat; 5. -9. joulukuuta 2017). Vaikka suurimmalla osalla alaryhmistä FALCON-tutkimuksessa saadut tehokkuustiedot olivat yhdenmukaisia koko populaation kanssa ja osoittivat fulvestrantin paremmuuden, fulvestrantin ja anastrotsolin välistä hyötyä PFS: stä ei havaittu potilailla, joilla oli sisäelinten etäpesäkkeitä (H = 0, 99; 95%: n luottamusväli 0, 74–1, 33), ja PFS: n mediaani oli lyhyempi fulvestranttiryhmässä (13, 8 kuukautta vs 15, 9 kuukautta; P = 0, 0092) . Näin ollen ribociklibin ja fulvestrantin yhdistelmähoidon tulevista tutkimustuloksista voidaan päätellä, voiko yhdistelmä muuttaa näitä tuloksia.