aivohalvaus, joka vaivaa yli 500 000 amerikkalaista vuodessa, on kolmanneksi yleisin kuolinsyy ja sairaalahoidon syy. 1990-luvun alussa aloitettiin 3 suurta satunnaistettua tutkimusta, joissa testattiin hypoteesia, että trombolyysi laskimonsisäisellä rekombinanttikudoksen plasminogeeniaktivaattorilla (rtPA) akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa voisi palauttaa veren virtauksen ja parantaa potilaan hoitotulosta. National Institute of Neurological Disorders (NINDS) – tutkimuksessa potilaat, joilla oli iskeeminen aivohalvaus, hoidettiin 3 tunnin kuluessa aivohalvauksen alkamisesta joko 0, 9 mg/kg rtPA: lla (alteplaasi) tai lumelääkkeellä.1 European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS 1) – tutkimuksessa hoidettiin potilaita, jotka otettiin 0-6 tunnin kuluttua rtPA-annoksen alkamisesta annoksella 1, 1 mg/kg.2 Tutkimuksemme, Thromolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke-tutkimus Yhdysvalloissa, arvioi potilaita, joita hoidettiin 0,9 mg/kg: lla 6 tunnin kuluessa hoidon alkamisesta. Tämä Genentechin sponsoroima tutkimus suunniteltiin suoritettavaksi samanaikaisesti NINDS-tutkimuksen kanssa, tavoitteena arvioida, oliko rtPA hyödyllinen, kun sitä annettiin 6 tuntia oireiden alkamisen jälkeen. Merkittävä 11-15%: n absoluuttinen hyöty rtPA: n hyväksi NINDS-tutkimuksessa johti FDA: n hyväksyntään kesäkuussa 1996 akuuttia iskeemistä aivohalvausta sairastaville potilaille, jotka hoidettiin 3 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. Kysymykseen siitä, pitäisikö potilasta hoitaa rtPA: lla >3 tunnin kuluttua hoidon alkamisesta, ei ole saatu vastausta.

tämän faasin II tutkimuksen tavoitteena oli arvioida 0, 9 mg / kg rtPA: n (Alteplaasi; Genentech, Inc) tehoa (mitattuna parantuneella kliinisellä hoitotuloksella ja infarktin koon pienenemisellä) ja suhteellista turvallisuutta plaseboon verrattuna akuuttia iskeemistä aivohalvausta sairastavilla potilailla, joita hoidettiin 0-6 tuntia aivohalvauksen alkamisen jälkeen. Tässä artikkelissa kerrotaan tulokset 141 potilaasta, jotka otettiin tutkimuksen A-osaan elokuun 1991 ja lokakuun 1993 välisenä aikana.

potilaat ja menetelmät

trombolyyttinen hoito akuutin iskeemisen aivohalvauksen tutkimuksessa aloitettiin elokuussa 1991, ja alun perin sen tarkoituksena oli arvioida laskimonsisäisen rtPA: n (alteplaasin) tehoa ja turvallisuutta, kun sitä annettiin 0-6 tuntia oireiden alkamisen jälkeen potilaille, joilla oli akuutti iskeeminen aivohalvaus. Lokakuussa 1993 ilmoittautuminen keskeytettiin välianalyysin jälkeen 5-6 tunnin ryhmässä ilmenneiden tietojen Monitoring and Safety Board (DMSB) – ongelmien vuoksi. Joulukuussa 1993 päätettiin aloittaa koe uudelleen erillisenä ”B-osana”, joka heijastaa uutta aikaikkunaa (0-5 tuntia) ja uusia tutkimuksen päätepisteitä. Alkuperäiseen A-osaan osallistuneiden potilaiden katsottiin olevan erillisessä tutkimuksessa analysointia ja raportointia varten. Yhtiö ja tutkijat pysyivät sokeutuneina A-osan potilaista saaduille tuloksille helmikuuhun 1999 asti, jolloin tutkimuksen B-osa raportoitiin. A-osan 142 potilasta on esitetty tässä artikkelissa, B-osan 617 potilasta on esitetty erillisessä julkaisussa.3

Tämä oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu plasebokontrolloitu kliininen monikeskustutkimus. Tutkimukseen otettiin kliiniset ja CT-kriteerit; angiografiaa ei tarvittu. Genentech, Inc: n sponsoroima tutkimus tehtiin 42 keskuksessa Pohjois-Amerikassa. Alun perin mukaan piti tulla 150 potilasta hoitoryhmää kohden, yhteensä 300 potilasta. Kaikkien tutkijoiden tuli olla sertifioituja National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) – asteikolla (4) NIH: n ohjeiden mukaan käyttämällä tavallista koulutusvideota.5 potilaat satunnaistettiin (1:1) ja hoidettiin joko rtPA: lla (0, 9 mg/kg) tai vastaavalla lumelääkkeellä. Kaikki potilaat tai heidän lailliset edustajansa allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen, jonka kunkin tutkimuspaikan Institutional Review Board on hyväksynyt.

Ilmoittautumiskriteereinä olivat 18-79-vuotiaat potilaat, joilla oli kliininen diagnoosi aivoinfarktista, joka aiheutti mitattavissa olevan neurologisen vajauksen, ja jotka pystyivät saamaan tutkimuslääkettä 6 tunnin kuluessa oireiden varmasta alkamisesta. Ennen satunnaistamista tarvittiin CT-kuvaus, joka poissulki aivoverenvuodon (ICH). Keskimmäisen aivovaltimon alueella ei kuitenkaan voitu sulkea pois varhaisia infarktin merkkejä. Täydellinen luettelo sisällyttämis-ja poissulkemisperusteista on taulukossa 1.

potilaat satunnaistettiin keskitetyn satunnaistamiskoodin mukaisesti käyttämällä kliinisen keskuksen mukaan stratifioitua estynyttä satunnaistamista. Kukaan paikallisella paikalla ei ollut tietoinen potilaiden ryhmätehtävistä. Tutkimuslääke koostui valkoisesta kylmäkuivatusta jauheesta, jota ei voida erottaa ryhmien välillä ja joka liuotettiin steriiliin veteen. Käyttövalmiiksi saatettu tutkimuslääke 0.9 mg / kg (yhteensä enintään 90 mg) annettiin 10-prosenttisena laskimoboluksena 1-2 minuutin ajan tarkoitukseen varattua linjaa pitkin, minkä jälkeen jäljellä oleva annos annettiin välittömästi 60 minuutin infuusiona. Hepariinin, oraalisten antikoagulanttien, verihiutaleiden aggregaatiota ehkäisevien aineiden tai muiden hemorheologisten aineiden antaminen kiellettiin ensimmäisten 24 tunnin aikana tutkimuslääkkeen valmistumisesta. 24 tunnin kuluttua suonensisäisen hepariinin tai muiden antitromboottisten aineiden käyttö oli paikallisten tutkijoiden harkinnassa.

NIHSS: n ensisijaisen päätepisteen otoskokoarvio (4 pisteen paraneminen tai täydellinen palautuminen 30.päivänä) perustui kahden näytteen suhteellisuustestiin. Plaseboryhmän paranemisprosentin arvioitiin olevan 30%. Tämän oletuksen perusteella 300 potilaan primaarisen päätepisteen toteamisaste rtPA-ryhmässä olisi 47%, α-taso 0, 05 ja teho 90%. Suunniteltuja turvallisuus-ja turhuusanalyysejä tehtiin 3 noin 75, 150 ja 225 potilaalle. Tutkimus keskeytettiin DMSB: n tekemän väliaikaisen turvallisuusanalyysin perusteella lokakuussa 1993 ”5-6 tunnin ryhmän turvallisuusongelmien vuoksi.”

potilaita seurattiin tarkasti mahdollisten neurologisten oireiden tai verenvuotokomplikaatioiden kehittymisen varalta. Sertifioidut tutkijat suorittivat NIHSS: n ja yleisen lääkärintarkastuksen lähtötilanteessa 120 minuutin, 24 tunnin ja 7, 30 ja 90 päivän kuluttua tutkimuslääkkeen aloittamisesta; Barthel-indeksi, modifioitu Rankin-asteikko ja Glasgow ’ n tulosarvioinnit tehtiin 30 ja 90 päivänä. Elintoimintoja saatiin tunneittain ensimmäisen 24 tunnin ajan. Tutkimuslääkkeen aloittamisen jälkeen verenpaine pysyi <185/110 mm Hg hoitoalgoritmilla, joka sisälsi tarvittaessa aggressiivisia toimenpiteitä. Aivoinfarktin, infarktin merkkien ja infarktin koon arvioimiseksi tehtiin muu kuin transkontrasti-AIVOKUVAUS lähtötilanteessa, 24±6 tuntia (tai aikaisemmin, jos kliininen tila huononee) ja 30±7 päivää tutkimuslääkeinfuusion jälkeen. Mahdollisen sokkoutumisen välttämiseksi 30 ja 90 päivän kliiniset tutkimukset suoritti henkilö, joka ei ollut läsnä tutkimuslääkkeen antamisen aikana eikä nähnyt potilasta ensimmäisten 24 tunnin aikana.

tiedonhallinta ja analysointi tehtiin toimeksiantajan toimesta. Jokainen tutkimuspaikan ja Genentechin henkilöstö, joka osallistui tutkimuksen suorittamiseen ja seurantaan, sokaistiin tutkimuslääkekoodeilta. Ensisijaiset tehoa mittaavat muuttujat olivat kliininen paraneminen mitattuna ≥4 pisteen vähenemisenä NIHSS: ssä tai oireiden täydellisenä häviämisenä lähtötasosta 24 tuntiin ja lähtötasosta 30 päivään sekä aivoinfarktin tilavuus mitattuna CT-kuvauksella 30.päivänä. Toissijaisia päätepisteitä olivat kuolleisuus päivänä 90 ja toiminnallinen palautuminen päivinä 30 ja 90 mitattuna Barthel-indeksillä 6 ja modifioidulla Rankin-asteikolla mediaanipisteet.7 täydellinen luettelo tutkimuksen lopputulosmuuttujista on esitetty taulukossa 2.

vaikka ne eivät kuuluneet alkuperäisiin tutkimusanalyyseihin, tähän raporttiin on lisätty 2 ”complete recovery” – post hoc-testiä. Näitä ovat niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saavuttivat 90 päivän kohdalla (1) Barthel-indeksin pistemäärän 95 ja (2) NIHSS-pistemäärän 1. Nämä tulokset mahdollistavat suoran vertailun NINDS-tutkimuksen tuloksiin, koska ne olivat joitakin kyseisessä tutkimuksessa käytetyistä tehokkuuden päätepisteistä.1

turvallisuusparametreja olivat yleinen kuolleisuus, oireeton ICH, oireinen ICH, kuolemaan johtava ICH ja muut vakavat haittavaikutukset. Kuolinsyyt arvioi paikallinen tutkija. Sokkoutettu riippumaton tietoturvan valvontalautakunta (DMSB) tarkasteli jatkuvasti kaikkia potilaita, jotka kuolivat ja joilla oli minkä tahansa tyyppinen ICH.

tilastot

tiedot syötettiin kahteen kertaan ja varmennettiin Informix-tietokannan hallintajärjestelmällä. SAS (Sas, Inc)käytettiin suorittamaan tilastollinen analyysi. Kaikki merkityksellisyystestit suoritettiin kaksipuolisesti 0,05: n merkitsevyystasolla. Tulokset perustuvat ”last observation carried forward” – menetelmään, jossa kuolema saa huonoimman tuloksen kaikilla mittareilla. Lähtötason ominaisuuksien erot määritettiin jatkuvien muuttujien t-testeillä ja luokkien χ2-testillä. Tehon päätepisteet testattiin käyttämällä kahden näytteen binomitestiä, joka oli tarvittaessa mukautettu lähtötason erojen mukaan. Ryhmien välisiä eroja ICH: ssä ja SAEs: ssä verrattiin Fischerin eksaktiin testiin.

tulokset

elokuusta 1991 lokakuuhun 1993 A-osaan otettiin yhteensä 142 potilasta 41 paikasta. Ilmoittautuminen oli hidasta akuutin aikaikkunan ja vakiintuneiden iskuryhmien puuttumisen vuoksi 1990-luvun alussa. Kaikki satunnaistetut potilaat otettiin mukaan intent-to-treat (ITT) – analyysiin. Ryhmät vastasivat hyvin lähtötilanteen ominaisuuksia, mukaan lukien ikä, miesten prosenttiosuus ja NIHSS lähtötilanteessa (keskiarvo 13 molemmissa ryhmissä) (KS.Taulukko 3). Keskimääräinen hoitoaika lumelääkkeellä oli 4 tuntia 17 minuuttia ja rtPA: lla 4 tuntia 24 minuuttia. Vain 17% lumelääkepotilaista ja 14% rtPA-potilaista hoidettiin <3 tuntia, kun taas 34% lumelääkepotilaista ja 31% rtPA-potilaista hoidettiin 5-6 tuntia. Ryhmät sopivat hyvin yhteen myös aiemman tupakoinnin, verenpainetaudin, sydänsairauksien, eteisvärinän ja aiemman aivoinfarktin perusteella. Merkitsevästi suurempi osa plaseboryhmän potilaista oli diabeetikkoja.

Tehokkuustulokset

TEHOKKUUSANALYYSIN tulokset ITT-populaatiolle on esitetty taulukossa 4. Ensimmäisten ensisijaisten päätetapahtumien (4 pisteen NIHSS: n paraneminen) kohdalla 4 pisteen paraneminen oli suuremmalla prosentilla rtPA-potilaista 24 tunnin kohdalla (lumelääke 21%, rtPA 40%; P=0, 02); tämä varhainen vaikutus kuitenkin korjaantui 30 päivään mennessä, ja useammalla plasebopotilaalla vaikutus parani 4 pistettä (75%) verrattuna rtPA-hoitoa saaneisiin potilaisiin (60%, P=0, 05). CT-leesion määrässä ei havaittu eroa 30.päivänä, ja molemmissa ryhmissä oli suuria eroja: lumelääke 64±74 cm3 ja rtPA 45±54 cm3 (P=0, 17). Myöskään hoidon hyötyjä ei havaittu yhdessäkään suunnitellussa sekundaarisessa toiminnallisessa tuloksessa 30 ja 90 päivän kohdalla, kun plasebopotilailla Rankin-pistemäärän mediaani oli todellisuudessa pienempi (parempi) (KS.Taulukko 4).

suoran vertailun tekemiseksi NINDS rtPA-tutkimuksen tuloksiin tehtiin useita ”excellent recovery” (Pisteet 0 ja 1) post hoc-analyysejä.1 näissä testeissä suurempi osuus rtPA-potilaista sai erinomaisen tuloksen NIHSS: ssä 30.päivänä (lumelääke 20%, rtPA 36%; P=0, 04 korjaamattomalla post hoc-testillä), mutta ei 90. päivänä. Tämä yhdessä 24-tunnin 4-pisteen NIHSS-löydösten kanssa viittaa siihen, että rtPA-hoito tuottaa suuremman määrän tapauksia, joissa on varhainen, dramaattinen neurologinen toipuminen. Sen sijaan Barthel-indeksin avulla tehdyissä ”excellent recovery” – toiminnallisten tulosten jälkiarvioinneissa ei havaittu mitään hyötyä. Kuitenkin, koska kokeilu ei ollut powered havaita eroja näiden ”excellent recovery” muuttujia, nämä tulokset voivat heijastaa tyypin II virhe.

ITT-populaation SAE s on esitetty taulukossa 4. ICH: n esiintyminen määritettiin 24±6 tunnin TIETOKONETOMOGRAFIAKUVAUKSELLA, joskin kaikki 10 ensimmäisen päivän aikana toistetussa CT: ssä havaitut ICH: t otettiin mukaan. Paikallinen Päätutkija selvitti, oliko ICH oireeton vai oireeton, ja hänet sokaistiin hoitoryhmälle. RtPA-hoito lisäsi sekä oireettomien että oireisten ICH-potilaiden määrää: oireettomien osuus oli 4, 3% vs 12, 7%, oireisten 0, 0% vs 11, 3%. Kuolleisuus 30 ja 90 päivän kohdalla oli merkitsevästi suurempi rtPA-ryhmässä: 30 päivää, 4, 2% lumelääkeryhmässä, 18, 3% rtPA-ryhmässä (P=0, 008); 90 päivää, 7, 0% lumelääkeryhmässä, 22, 5% rtPA-ryhmässä (P=0, 009; KS.Taulukko 4).

DMSB keskeytti tutkimuksen turvallisuusongelmien vuoksi 5 – 6 tuntia kestäneessä ryhmässä. Taulukossa 5 esitetään tulokset 5-6 tunnin potilaiden alaryhmästä. Oireisen ICH: n esiintyvyys sekä 30 ja 90 päivän kuolleisuus olivat korkeammat rtPA – hoitoa saaneilla kuin lumelääkkeellä, ja 5-6 tuntia kestäneiden rtPA – ryhmien kuolleisuus oli suurempi kuin vastaavat rtPA-luvut tutkimuksessa kokonaisuudessaan. Nämä kohonneet SAE-tulokset 5-6 tuntia kestäneessä rtPA-ryhmässä ovat kuitenkin saattaneet sekoittua vaikeaa aivohalvausta sairastavien potilaiden määrän epätasapainoon lähtötilanteessa. 5-6 tunnin ryhmässä vain 8%: lla (2/24) lumelääkepotilaista NIHSS >20 lähtötilanteessa verrattuna 23%: iin (5 / 22) rtPA-potilaista (p<0, 05). Tutkimuksessa potilailla, joiden NIHSS oli >20, ICH: n esiintyvyys oli lisääntynyt ja hoitotulokset olivat erittäin huonot (KS.Taulukko 6). Potilailla, joilla NIHSS >20, oireisen ICH: n esiintyvyys oli 38% ja kuolleisuus rtPA-hoitoa käytettäessä 100% 90 päivää. Jos 5-6 tunnin potilaat on suljettu pois, oireenmukainen ICH-osuus muista 0-5 tunnin potilaista on 8, 2%.

Keskustelu

tässä tutkimuksessa ei havaittu hyötyä laskimonsisäisestä rtPA-hoidosta iskeemistä aivohalvausta sairastaville potilaille, kun hoito aloitettiin 0-6 tunnin kuluttua oireiden alkamisesta. Suunnitelluissa primaarisissa tai sekundaarisissa neurologisissa ja toiminnallisissa tuloksissa 30 ja 90 päivän kohdalla ryhmien välillä ei ollut eroja tai lumeryhmän toipuminen oli parempi. Koska tutkimus lopetettiin ennen suunniteltua potilasmäärää, nämä tehokkuustulokset saattavat sekoittua tyypin II virheen aiheuttaneiden potilaiden vähäiseen määrään. RtPA-hoitoon liittyi oireisen sydämen TIHEÄLYÖNTISYYDEN ja kuolleisuuden huomattava lisääntyminen. Koska <15% potilaista sai rtPA-hoitoa 3 tunnin kuluessa tässä tutkimuksessa, nämä tulokset koskevat vain potilaita, joita hoidettiin FDA: n hyväksymän 3 tunnin aikarajan ulkopuolella. On jonkin verran näyttöä siitä, että suuremmalla osalla potilaista rtPA-hoito parani merkittävästi varhaisessa vaiheessa, sillä niiden potilaiden osuus, joiden toipuminen NIHSS: stä oli erinomainen (pistemäärä 0 tai 1), oli merkitsevästi suurempi rtPA-hoidon 30.päivänä. Tämä myönteinen vaikutus oli kuitenkin suurempi kuin suurentunut oireenmukainen keuhkoahtaumatauti ja kuolleisuus koko rtPA-hoitoa saaneessa populaatiossa (KS.kuvio 1).

tämän tutkimuksen tulosten vertaaminen NINDS: n alle 3 tunnin rtPA-tutkimukseen paljastaa, että potilaillamme oli lievempiä aivohalvauksia, NIHSS: n keskiarvon ollessa 11 ja NINDS-tutkimuksen 14. Tämä todennäköisesti selittää tutkimuksessamme havaitun alhaisemman kuolleisuuden lumelääkeryhmässä (7%, NINDS-tutkimuksessa 21%). Spontaanit toipumisprosentit lumelääkeryhmissä olivat hieman korkeammat tutkimuksessamme verrattuna NINDS-tutkimukseen; esim.Barthel-indeksi >95 49% verrattuna 3 kuukauden kohdalla 38%: iin. Vertaamalla rtPA-hoitoa saaneita ryhmiä 2-tutkimuksissa ilmeni, että oireisen ICH: n esiintyvyys oli lähes kaksinkertainen tutkimuksessamme (11% verrattuna 6%: iin NINDS-tutkimuksessa), kun taas kuolleisuus oli hieman suurempi tutkimuksessamme (23% vs 18%). Se, että tutkimuksessamme oli mukana lievempiä aivoinfarkteja sairastavia potilaita, saattaa hämmentää näitä tuloksia: jos meillä olisi ollut vakavampia aivoinfarktipotilaita, on mahdollista, että oireinen ICH-lukumme olisi voinut olla vieläkin korkeampi. Suurin ero tutkimusten välillä oli hoitoaika, sillä vain 15% tutkimuksemme potilaista sai rtPA: ta <3 tuntia.

tutkimuksemme valmistui vuonna 1993, ja tulokset ovat pysyneet tuntemattomina tähän vuoteen asti. Näin ollen se tarjoaa mahdollisuuden nähdä, miten aivoinfarktin koemenetelmät ovat muuttuneet viimeisen vuosikymmenen aikana. 1990-luvun alussa monissa aivohalvauskokeissa käytettiin ensisijaisena päätepisteenä NIHSS: N 4 pisteen muutosta. Tämän tutkimuksen teholaskelmissa arvioitiin, että noin 30 prosenttia lumelääkepotilaista saavuttaisi tämän palautumistason. Kuitenkin, kuten tutkimuksemme osoittaa, paljon suurempi osa potilaista saavuttaa spontaanisti tämän tason parannuksen, ja 75% plaseboryhmästämme täyttää nämä kriteerit 30 päivän kohdalla. Tämä suuri spontaani toipumisnopeus aiheuttaa todennäköisesti tyypin II virheen, ellei tutkimuksessa käytetä liian suurta potilasmäärää. Tutkimuksemme osoittaa myös, että tehokkuuden päätepisteen ajoitus on myös tärkeä. Käyttämällä NIHSS ≥4 pisteen parannus kriteeri, löysimme hyötyä hyväksi rtPA 24 tuntia; kuitenkin, merkittävä negatiivinen hoitovaikutus rtPA hoito nähtiin 30 päivää, joilla on sama päätepiste. On selvää, että onnistuneen hoidon täytyy tuottaa hyödyllisiä vaikutuksia, joita esiintyy vielä myöhempinä ajankohtina. Kokeilumme ja muut kokeilivat myös infarktin koon määrittämistä ensisijaisena päätepisteenä. Kuten tässä tutkimuksessa todettiin, kliinisten aivohalvausten koon suuri vaihtelu aiheuttaa todennäköisesti myös tyypin II virheen, ellei potilasmääriä käytetä suuria määriä. Näiden ongelmien välttämiseksi myöhemmissä tutkimuksissa hyväksyttiin tiukempi neurologinen kriteeri päätepiste: esim. ”erinomainen toipuminen” NIHSS: ssä (0 tai 1). Jos tämä kriteeri 30 päivän kohdalla olisi ollut ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksessamme, se olisi ollut positiivinen tutkimus, jossa 25 prosentilla lumelääkepotilaista ja 35 prosentilla rtPA-potilaista oli täysi toipuminen (P=0, 04). Tämä kuvaa tämän lähestymistavan vaarallisuutta, koska pelkästään tämän päätepisteen käyttäminen jättää huomiotta sen mahdollisuuden, että hoito voi samanaikaisesti lisätä niiden potilaiden osuutta, joilla on kuolema tai huonot tulokset. Tämän virheen välttämiseksi ja kliinisesti merkityksellisten päätepisteiden tarjoamiseksi useimmat aivohalvauskokeet ovat nyt hyväksyneet päätepisteet, jotka perustuvat luokiteltuihin toiminnallisiin tuloksiin. Tällaisten analyysien avulla voidaan määrittää, liittyykö erinomaisten tulosten lisääntymiseen vaikean vammaisuuden tai kuoleman lisääntyminen. Tutkimuksessamme tällainen analyysi (KS.kuvio 1) osoittaa, että rtPA: sta ei yleisesti ottaen ole nettohyötyä tässä populaatiossa.

Tämä tutkimus vahvistaa, että potilailla, joilla on suuria aivohalvauksia (NIHSS >20), hoitotulokset ovat erittäin huonot. Tutkimuksessamme oli 70% 3 kuukauden kuolleisuus lumelääkettä saaneilla potilailla ja 100% 3 kuukauden kuolleisuus rtPA-hoitoa saaneilla potilailla. Näillä potilailla oli myös selvästi lisääntynyt oireinen ICH-verenvuoto rtPA-hoidon yhteydessä (38%). NINDS <3-tunnin tutkimuksessa vaikeaa aivohalvausta sairastavilla potilailla oli myös huonot hoitotulokset ja lisääntynyt ICH-riski, vaikka kyseisessä tutkimuksessa tällä alaryhmällä (NIHSS >20) oli edelleen hyödyllinen rtPA-hoitovaikutus (Rankin-Pisteet 0 tai 1, 10% rtPA verrattuna 4% lumelääkkeeseen).8 tutkimuksessamme >5 tuntia alkamisen jälkeen hoidetuilla potilailla oli huonoimmat tulokset ja korkein ICH: n esiintyvyys. Vakavien aivoinfarktien epätasapainon vuoksi tässä ryhmässä on kuitenkin mahdotonta sanoa, johtuiko lisääntynyt oireileva ICH ja kuolleisuus aikaviiveestä vai aivoinfarktin vaikeusasteesta.

tutkimuksemme valmistuttua kolmessa satunnaistetussa lisätutkimuksessa on tutkittu rtPA-hoitoa potilailla, jotka saivat hoitoa ensisijaisesti 3-6 tunnin kuluessa hoidon alkamisesta. Näihin kokeisiin sisältyy ensimmäinen ECASS I-tutkimus2; myöhemmin tarkistettu ECASS II-koe9 ; tutkimuksemme B-osa, ATLANTIS-koe, suoritettiin Pohjois-Amerikassa.3 kaikissa näissä kolmessa suuressa satunnaistetussa tutkimuksessa ei ole löydetty merkittävää hoitohyötyä rtPA: lle niiden ensisijaisissa päätepisteissä ITT-populaatiossa, ja niissä on raportoitu rtPA: han liittyvien oireisten ICH: n esiintyvyys 7-8%. ECASS II-tutkimuksessa mutta ei ATLANTIS-tutkimuksessa tehdyissä jälkitutkimuksissa havaittiin, että suurempi osa rtPA-hoitoa saaneista potilaista toipui ”hyvin” Rankin-asteikolla (Pisteet 0, 1 tai 2) 90 päivän kohdalla. Näihin tutkimuksiin verrattuna tutkimuksessamme oireisen ICH: n ilmaantuvuus oli suurempi, vaikka aivoinfarktin vakavuus oli lähtötilanteessa samanlainen. Yhdessä nämä tutkimukset eivät näytä tukevan rtPA: n käyttöä yli 3 tunnin ajan. Koska valtaosa (>80%) näiden tutkimusten potilaista otettiin tutkimukseen 3 tunnin kuluttua, nämä negatiiviset tulokset eivät koske potilaita, jotka saivat rtPA-hoitoa hyväksyttynä 3 tunnin kuluessa. Tämä aikarajoitus on erityisen tärkeä, kun otetaan huomioon hiljattain tehty faasin IV tutkimus, jossa oli mukana rtPA: ta Pohjois-Amerikassa, jossa todettiin, että >15% potilaista saa itse asiassa hoitoa yli 3 tuntia, jopa kokeneissa aivoinfarktikeskuksissa.10

johtopäätökset

trombolyyttisen hoitomme A osan mukaisessa akuuttia iskeemistä aivohalvausta koskevassa tutkimuksessa ei löytynyt hoitoetua rtPA: lle 0-6 tunnin kuluessa aivohalvauksen alkamisesta. Vaikka rtPA-hoito näyttää lisäävän varhaisesta dramaattisesta toipumisesta kärsivien potilaiden määrää, hoidon nettohyötyä ei havaittu suunnitelluissa loppupisteissä 30 ja 90 päivän kohdalla. Tässä tutkimuksessa 0-6 tuntia kestäneellä väestöllä kuoleman ja oireisen ICH: n riski saattaa olla suurempi kuin potilailla, joita hoidettiin <3 tuntia. Vaikka tutkimuksemme tulokset perustuvat suhteellisen pieneen potilasmäärään, yhdessä ECASS I -, ECASS II-ja ATLANTIS part B-tutkimusten primaaritulosten kanssa laskimonsisäisen rtPA: n käyttö yleispopulaatiossa aivoinfarktipotilailla, joilla >3 tunnin kuluttua hoidon alkamisesta ei ole tuettua. Nämä negatiiviset tulokset koskevat vain potilaita, joita on hoidettu rtPA: lla >3 tuntia oireiden alkamisesta. Tarvitaan lisätutkimuksia uusilla kuvantamistekniikoilla sellaisten potilaiden alaryhmien tunnistamiseksi, jotka voivat vielä hyötyä laskimonsisäisestä trombolyysistä 3 tunnin kuluttua, tai sellaisten potilaiden tunnistamiseksi, jotka käyttävät uusia trombolyyttisiä annostelumenetelmiä.

liite

seuraavat sivustot ottivat onnistuneesti potilaita Trombolyyttiseen hoitoon akuutin iskeemisen aivohalvauksen tutkimuksessa, osa A.

Albany Medical Center, Albany, NY (2 potilasta): Steven Horowitz, MD, principal investigator; Midge Manning, RN. Buffalo General Hospital, Buffalo, NY (1): Frederick Munschauer III, MD, principal investigator; Margo Hens, RN, MS. Denver General Hospital, Denver, Colo (8): Richard Hughes, MD, principal investigator; Vivian Noonan, RN. Duke University Medical Center, Durham, NC (1): Mark Alberts, MD, principal investigator; Cheryl McClenny, RN. Evanston Hospital, Evanston, Ill (1): Daniel Homer, MD, johtava tutkija; Debbie Heldenreich, RN. The Graduate Hospital, Philadelphia, Pa (2): Howard Hurtig, MD, principal investigator; Brett Skolnick, Ft. Marshfield Clinic, Marshfield, Wis (15): Kenneth Madden, MD, principal investigator; Charmaine Matti, RN. Medical College of Georgia Research, August, Ga (20): David Hess, MD, principal investigator; Angela Touhey, RN. Noran Neurological Clinic, PA, Minneapolis, Minn (5): Richard Koller, MD, principal investigator; A. Benker, RN. Oregon Stroke Center, Portland, Ore (29): Wayne Clark, MD, principal investigator; Kathy Kearns, RN. Parkview Memorial Hospital, Fort Wayne, Ind (6): Stanley Wissman, MD, principal investigator; Mary Ann Wissman, RN, MSN. St. Joseph Hospital, Wichita, Kan (10): Mark Mandelbaum, MD, principal investigator; Le Sedlacek, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Kalifornia (3): Roger Simon, MD, principal investigator; Faith Allen, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Kalifornia (13): Wade Smith, MD, principal investigator; Faith Allen, RN. Stanford University Medical Center, Palo Alto, Calif (19): Gregory Albers, MD, principal investigator; Nanette Hock, RN, MS. University of Arizona Health Sciences Center, Tucson, Ariz (3): William Feinberg, MD, principal investigator; Karen MacKay, RN. Vanderbilt Medical Center, Nashville, Tenn (4): Howard Kirshner, MD, principal investigator; Ann Nelson, RN.

tämän tutkimuksen rahoitti Genentech, Inc.

rowSpan=”1″>4 pisteen parannus NIHSS: ään

td colspan=”1″ rowSpan=”1″> infarktin tilavuus, keskiarvo, cm3

tr>

alaviitteet