varoitukset

sisältyvät kohtaan ”varotoimet”

varotoimet

Itsetuhokäyttäytyminen ja-ajatukset

epilepsialääkkeet, mukaan lukien rufinamidi, lisäävät itsemurha-ajatusten tai-käyttäytymisen riskiä potilailla, jotka käyttävät näitä lääkkeitä mihin tahansa käyttöaiheeseen. Potilaita, joita hoidetaan millä tahansa AED: llä mistä tahansa indikaatiosta, tulee seurata masennuksen, itsemurha-ajatusten tai käyttäytymisen ja/tai epätavallisten mielialan tai käyttäytymisen muutosten ilmaantumisen tai pahenemisen varalta.

yhdistetyt analyysit 199 lumekontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta (mono-ja liitännäishoito), joissa oli mukana 11 erilaista Epilepsialääkitystä, osoittivat, että yhteen näistä epilepsialääkkeistä satunnaistetuilla potilailla oli noin kaksinkertainen itsemurha – ajattelun tai-käyttäytymisen riski (mukautettu suhteellinen riski 1, 8, 95%: n luottamusväli: 1, 2, 2, 7) verrattuna lumelääkkeeseen satunnaistettuihin potilaisiin. Näissä tutkimuksissa, joissa hoidon keston mediaani oli 12 viikkoa, itsetuhoisen käyttäytymisen tai itsetuhoisten ajatusten arvioitu ilmaantuvuus 27 863 AED-hoitoa saaneella potilaalla oli 0, 43% verrattuna arvoon 0.24% 16 029 lumelääkettä saaneesta potilaasta, mikä merkitsee noin yhden itsetuhoisen ajattelun tai käyttäytymisen lisääntymistä jokaista hoidettua 530 potilasta kohti. Tutkimuksissa oli neljä itsemurhaa huumeilla hoidetuilla potilailla ja ei yhtään lumelääkkeillä hoidetuilla potilailla, mutta määrä on liian pieni, jotta voitaisiin tehdä päätelmiä huumeiden vaikutuksesta itsemurhiin.

itsetuhoajatusten tai-käyttäytymisen riskin havaittiin lisääntyneen epilepsialääkkeiden käytön yhteydessä jo 1 viikon kuluttua Epilepsialääkityksen aloittamisesta, ja riski säilyi arvioituna hoidon ajan. Koska useimmat analyysiin sisältyneet tutkimukset eivät kestäneet yli 24 viikkoa, itsemurha-ajatusten tai-käyttäytymisen riskiä yli 24 viikkoa ei voitu arvioida.

itsetuhoajatusten tai-käyttäytymisen riski oli analysoiduissa tiedoissa yleensä yhdenmukainen huumeilla. Kun havaitaan lisääntynyt riski, johon liittyy erilaisia vaikutusmekanismeja ja useita käyttöaiheita, riski koskee kaikkia käyttöaiheisiin käytettäviä epilepsialääkkeitä. Riski ei vaihdellut merkittävästi iän (5-100 vuotta) mukaan analysoiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication	Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients	Drug Patients with Events Per 1,000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

itsemurha-ajatusten tai-käyttäytymisen suhteellinen riski oli suurempi epilepsiaa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa kuin psykiatrisissa tai muissa sairauksissa tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, mutta absoluuttiset riskierot olivat samanlaiset epilepsian ja psykiatristen käyttöaiheiden osalta.

jokaisen rufinamidin tai jonkin muun AED: n määräämistä harkitsevan on tasapainotettava itsemurha-ajatusten tai-käyttäytymisen riski hoitamattoman sairauden riskiin. Epilepsia ja monet muut sairaudet, joihin Aed: t on määrätty, liittyvät itsessään sairastavuuteen ja kuolleisuuteen sekä suurentuneeseen itsemurha-ajatusten ja käyttäytymisen riskiin. Jos hoidon aikana ilmenee itsemurha-ajatuksia ja-käyttäytymistä, on harkittava, voisiko näiden oireiden ilmaantuminen jollakin potilaalla liittyä hoidettavaan sairauteen.

potilaille, heidän hoitajilleen ja perheille tulee kertoa, että epilepsialääkkeet lisäävät itsetuhoajatusten ja-käyttäytymisen riskiä, ja heille tulee kertoa tarpeesta olla valppaana masennuksen merkkien ja oireiden ilmaantumisen tai pahenemisen, mielialan tai käyttäytymisen epätavallisten muutosten tai itsemurha-ajatusten, käyttäytymisen tai itsetuhoajatusten ilmaantumisen varalta. Huolestuttavasta käyttäytymisestä on ilmoitettava välittömästi terveydenhuollon tarjoajille.

Keskushermostoreaktiot

rufinamidin käyttöön on liittynyt keskushermostoon liittyviä haittavaikutuksia kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa 4-vuotiailla tai sitä vanhemmilla Lennox – Gastautin oireyhtymää sairastavilla potilailla. Näistä merkittävimmät voidaan luokitella kahteen yleiseen kategoriaan: 1) uneliaisuus tai väsymys ja 2) koordinaatiohäiriöt, huimaus, kävelyhäiriöt ja ataksia.

uneliaisuutta raportoitiin 24%: lla rufinamidia saaneista potilaista ja 13%: lla lumelääkettä saaneista potilaista, ja se johti tutkimuksen keskeyttämiseen 3%: lla rufinamidia saaneista potilaista verrattuna 0%: iin lumelääkettä saaneista potilaista. Väsymystä raportoitiin 10%: lla rufinamidia saaneista potilaista ja 8%: lla lumelääkettä saaneista potilaista. Se johti tutkimuksen keskeyttämiseen 1%: lla rufinamidia saaneista potilaista ja 0%: lla lumelääkettä saaneista potilaista.

huimausta raportoitiin 2, 7%: lla rufinamidia saaneista potilaista ja 0%: lla lumelääkettä saaneista potilaista, eikä se johtanut tutkimuksen keskeyttämiseen.

ataksiaa raportoitiin 5, 4%: lla rufinamidihoitoa saaneista potilaista ja 1, 4%: lla kävelyn häiriöitä verrattuna yhdellekään plaseboa saaneelle potilaalle. Mikään näistä reaktioista ei johtanut tutkimuksen keskeyttämiseen.

potilaita tulee kehottaa olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä koneita ennen kuin he ovat saaneet riittävästi kokemusta rufinamidista arvioidakseen, vaikuttaako se haitallisesti heidän ajokykyynsä tai kykyyn käyttää koneita.

QT-ajan lyheneminen

muodolliset sydämen EKG-tutkimukset osoittivat QT-ajan lyhenemisen (keskiarvo = 20 ms, annoksilla ≥2400 mg kahdesti vuorokaudessa) rufinamidilla. Plasebokontrolloidussa Qt-välin tutkimuksessa suuremmalla osalla rufinamidia saaneista potilaista (46% 2400 mg: n annoksella, 46% 3200 mg: n annoksella ja 65% 4800 mg: n annoksella) QT-aika lyheni yli 20 ms Tmax-aikaan verrattuna lumelääkkeeseen (5-10%).

muodollisissa QT-tutkimuksissa, joissa käytettiin enintään 7 200 mg: n vuorokausiannoksia, ei havaittu QT-ajan lyhenemistä alle 300 msek: n. Lisäksi ei ollut merkkejä huumaantuneesta äkkikuolemasta tai kammioperäisistä rytmihäiriöistä.

rufinamidin aiheuttamaan QT-ajan lyhenemiseen ei liity tunnettua kliinistä riskiä. Familiaaliseen lyhyen QT-ajan oireyhtymään liittyy lisääntynyt äkkikuoleman ja kammioperäisten rytmihäiriöiden, erityisesti kammiovärinän, riski. Tällaisia tapahtumia tässä oireyhtymässä uskotaan esiintyvän pääasiassa silloin, kun korjattu QT-aika laskee alle 300 ms: n. Ei-kliiniset tiedot osoittavat myös, että QT: n lyhentyminen liittyy kammiovärinään.

potilaita, joilla on familiaalinen lyhyt QT-oireyhtymä, ei tule hoitaa rufinamidilla. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa rufinamidia muiden QT-aikaa lyhentävien lääkkeiden kanssa .

Monielinyliherkkyyttä/Lääkereaktiota, johon liittyi eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS)

Lääkereaktiota, johon liittyi eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS), tunnetaan myös nimellä monielinyliherkkyys, on raportoitu epilepsialääkkeitä, myös rufinamidia, käyttävillä potilailla. Pukeutuminen voi olla hengenvaarallista tai hengenvaarallista. Mekko tyypillisesti, vaikka ei yksinomaan, esittelee kuume, ihottuma, ja/tai lymfadenopatia, yhdessä muiden elinjärjestelmän osallistuminen, kuten hepatiitti, nefriitti, hematologiset poikkeavuudet, sydänlihastulehdus, tai myosiitti, joskus muistuttaa akuutti virusinfektio. Eosinofilia on usein läsnä. On tärkeää huomata, että yliherkkyyden varhaiset ilmenemismuodot, kuten kuume tai lymfadenopatia, voivat olla läsnä, vaikka ihottumaa ei ole havaittavissa. Koska tämä häiriö on ilmaisultaan vaihteleva, siihen voi liittyä muitakin elinjärjestelmiä, joita ei ole mainittu tässä.

kaikki rufinamidilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa havaitut PUKEUTUMISTAPAUKSET esiintyivät alle 12-vuotiailla lapsipotilailla, esiintyivät 4 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta ja hävisivät tai paranivat rufinamidihoidon lopettamisen jälkeen. Pukeutumista on raportoitu myös aikuisilla ja lapsipotilailla, jotka käyttävät rufinamidia markkinoille tulon jälkeen.

jos epäillään pukeutumista, potilaan tila on arvioitava välittömästi, rufinamidihoito on keskeytettävä ja vaihtoehtoinen hoito on aloitettava.

Aed-hoidon lopettaminen

kuten kaikkien epilepsialääkkeiden kohdalla, rufinamidin käyttö tulee lopettaa asteittain, jotta voidaan minimoida kohtausten saostumisen, kohtausten pahenemisen tai status epilepticus-hoidon riski. Jos lääkkeen äkillinen lopettaminen on lääketieteellisesti välttämätöntä, siirtyminen toiseen AED: hen tulee tehdä lääkärin tarkassa valvonnassa. Kliinisissä tutkimuksissa rufinamidi lopetettiin vähentämällä annosta noin 25% joka toinen päivä.

Status Epilepticus

estimaatit hoidon jälkeisen status epilepticus-taudin esiintymistiheydestä rufinamidilla hoidetuilla potilailla ovat vaikeita, koska standardimääritelmiä ei käytetty. Kontrolloidussa Lennox-Gastaut ’ n Oireyhtymätutkimuksessa rufinamidihoitoa saaneista potilaista 3: lla 74: stä (4, 1%) esiintyi status epilepticus-kohtauksia rufinamidihoitoa saaneilla potilailla verrattuna yhdelläkään lumelääkettä saaneista 64 potilaasta. Kaikissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, joihin osallistui eri epilepsiapotilaita, 11 potilasta 1 240: stä (0.9%) rufinamidilla hoidetuilla potilailla esiintyi kohtauksia, joita voitiin kuvata status epilepticus-kohtauksiksi, kun taas lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla ei ollut yhtäkään 635 potilaasta.

Leukopenia

Rufinamidin on osoitettu vähentävän valkosolujen määrää. Leukopeniaa (valkosolumäärä < 3 x 109 L) todettiin yleisemmin rufinamidia saaneilla potilailla 43: lla 1 171: stä (3, 7%) kuin lumelääkettä saaneilla potilailla, 7: llä 579: stä (1, 2%) kaikissa kontrolloiduissa tutkimuksissa.

Potilasneuvonnan tiedot

neuvo potilasta lukemaan FDA: n hyväksymät potilasmerkinnät (potilastiedot ja käyttöohjeet).

Antotiedot

• neuvoo potilaita ottamaan rufinamidi-Oraalisuspension ruoan kanssa .
• neuvoo potilaita, joille määrätään oraalisuspensio, ravistelemaan pulloa voimakkaasti ennen jokaista antoa ja käyttämään adapteria ja oraalista annosruiskua .

Itsetuhoajattelu ja-käyttäytyminen

ilmoittaa potilaille, heidän hoitajilleen ja omaisille, että epilepsialääkkeet lisäävät itsetuhoajatusten ja-käyttäytymisen riskiä, ja heille tulee kertoa tarpeesta olla varuillaan masennuksen merkkien ja oireiden ilmaantumisen tai pahenemisen, mielialan tai käyttäytymisen epätavallisten muutosten tai itsemurha-ajatusten, käyttäytymisen tai itsensä vahingoittamista koskevien ajatusten ilmaantumisen varalta. Huolestuttavasta käyttäytymisestä on ilmoitettava välittömästi terveydenhuollon tarjoajille .

Keskushermostoreaktiot

kerro potilaille uneliaisuuden tai huimauksen mahdollisuudesta ja neuvo heitä olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä koneita ennen kuin he ovat saaneet riittävästi kokemusta rufinamidi-oraalisuspensiosta arvioidakseen, vaikuttaako se haitallisesti heidän henkiseen ja / tai motoriseen suorituskykyyn .

Monielinyliherkkyysreaktiot

potilaita kehotetaan ilmoittamaan lääkärilleen, jos heillä esiintyy kuumeeseen liittyvää ihottumaa .

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

• ilmoita hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille, että rufinamidi-Oraalisuspension samanaikainen käyttö hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa saattaa heikentää tätä ehkäisymenetelmää. Suosittele potilaita käyttämään muita ei-hormonaalisia ehkäisymuotoja rufinamidi-oraalisuspensiota käytettäessä .
• kerro potilaille, että alkoholi yhdistettynä rufinamidi-oraalisuspensioon voi aiheuttaa additiivisia keskushermostovaikutuksia.

raskaus

potilasta tulee neuvoa kertomaan lääkärilleen, jos hän tulee raskaaksi tai suunnittelee raskautta hoidon aikana. Rohkaista potilaita ilmoittautumaan Pohjois-Amerikan epilepsialääkkeiden Raskausrekisteriin, jos he tulevat raskaaksi. Ilmoittautua, potilaat voivat soittaa maksuton numero 1-888-233-2334 .

imetys

potilaita kehotetaan ilmoittamaan lääkärilleen, jos he imettävät tai aikovat imettää .

ei-kliininen toksikologia

karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikkeneminen

karsinogeneesi

Rufinamidia annettiin ruokavaliossa hiirille 40, 120 ja 400 mg/kg päivässä ja rotille 20, 60 ja 200 mg / kg päivässä kahden vuoden ajan. Hiirillä annettuihin annoksiin liittyi plasman AUC-arvo 0, 1-1-kertainen verrattuna ihmisen plasman AUC-arvoon ihmisen suositellulla enimmäisannoksella (3 200 mg/vrk). Kasvainten (hyvänlaatuisten luukasvainten (osteoomien) ja/tai hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien) ilmaantuvuuden lisääntymistä havaittiin hiirillä kaikilla annoksilla. Kilpirauhasen follikulaaristen adenoomien lisääntymistä havaittiin rotilla kaikilla muilla paitsi pienillä annoksilla; pieni annos on < 0, 1-kertainen MRHD: hen verrattuna mg/m2: n perusteella.

mutageenisuus

Rufinamidi ei ollut mutageeninen bakteerien käänteismutaatiotestissä (Ames) in vitro eikä nisäkkäiden solupistemutaatiotestissä in vitro. Rufinamidi ei ollut klastogeeninen nisäkkäiden solujen kromosomipoikkeavuustestissä in vitro eikä rotan luuytimen mikrotumakokeessa in vivo.

hedelmällisyyden heikkeneminen

rufinamidin oraalinen annostelu (annokset 20, 60, 200 ja 600 mg / kg / vrk) uros-ja naarasrotille ennen parittelua ja koko parittelun ajan ja jatkaminen naarailla tiineyden 6.päivään asti johti hedelmällisyyden heikkenemiseen (hedelmöitysnopeuden ja parittelu-ja hedelmällisyysindeksien väheneminen; keltarauhasten, implantaatioiden ja elävien alkioiden väheneminen; lisääntynyt ennen siirtämistä tapahtuva menetys; siittiöiden määrän ja motiliteetin väheneminen) kaikilla testatuilla annoksilla. Tämän vuoksi vaikutuksetonta annosta ei ole vahvistettu. Pienimpään tutkittuun annokseen liittyi plasman AUC ≈ 0, 2-kertainen ihmisen plasman AUC-arvoon MRHD.

käyttö erityisryhmillä

raskaus

raskaus luokka c

ei ole olemassa riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana oleville naisille. Rufinamidia tulee käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski sikiölle. Rufinamidi aiheutti kehitystoksisuutta annettaessa suun kautta tiineille eläimille kliinisesti relevantteja annoksia.

Rufinamidia annettiin rotille suun kautta annoksina 20, 100 ja 300 mg/kg vuorokaudessa ja kaniineille annoksina 30, 200 ja 1 000 mg/kg / vrk organogeneesin aikana (implantaatio kovan kitalaen sulkeutumiseksi); suuriin annoksiin liittyy plasman AUC-arvo ≈2-kertainen verrattuna ihmisen plasman AUC-arvoon ihmisen suositellulla enimmäisannoksella (MRHD, 3 200 mg / vrk). Rottien sikiöpainon laskua ja sikiön luuston poikkeavuuksien lisääntymistä havaittiin annoksilla, joihin liittyi emolle toksisia vaikutuksia. Kaniineilla esiintyi alkio-ja sikiökuolemia, sikiön ruumiinpainon laskua ja sikiön sisäelinten ja luuston poikkeavuuksien lisääntymistä vain pientä annosta lukuun ottamatta. Suurin kaneilla tutkittu annos liittyi aborttiin. Rotan alkion ja kanin sikiönkehitykseen kohdistuvien haittavaikutusten vaikutuksettomat annokset (20 mg/kg vuorokaudessa ja 30 mg / kg vuorokaudessa) olivat yhteydessä plasman AUC-arvoihin ≈ 0, 2-kertaisia verrattuna ihmisellä MRHD-aikaan.

rotilla ennen synnytystä ja sen jälkeen tehdyssä kehitystutkimuksessa (annostelu implantaatiosta vieroitukseen), joka tehtiin 5, 30 ja 150 mg / kg: n vuorokausiannoksilla (yhdistettynä plasman AUC – Arvoihin, jotka olivat enimmillään ≈1, 5-kertaisia verrattuna ihmisellä MRHD: n aikaan), havaittiin poikasten kasvun ja eloonjäämisen heikkenevän kaikilla testatuilla annoksilla. Pre – ja postnataalikehitykseen kohdistuvien haittavaikutusten vaikutuksetonta annosta ei ole vahvistettu. Pienin tutkittu annos liittyi plasman AUC < 0, 1 kertaa suurempi kuin ihmisillä MRHD: ssä.

Raskausrekisteri

saadakseen tietoa rufinamidille In utero-altistumisen vaikutuksista lääkäreitä kehotetaan suosittelemaan, että rufinamidia käyttävät raskaana olevat potilaat kirjattaisiin Pohjois-Amerikan epilepsialääkkeiden Raskausrekisteriin. Tämä voidaan tehdä soittamalla maksuton numero 1-888-233-2334, ja on tehtävä potilaiden itse. Tiedot rekisteristä löytyvät myös verkkosivuilta http://www.aedpregnancyregistry.org/.

imettävät äidit

Rufinamidi erittyy todennäköisesti äidinmaitoon. Koska rufinamidi voi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia imeväisille, on päätettävä, lopetetaanko imettäminen vai lopetetaanko lääkkeen käyttö ottaen huomioon lääkkeen merkitys äidille.

lapsipotilaiden käyttö

turvallisuus ja tehokkuus on osoitettu 1-17-vuotiailla lapsipotilailla. Rufinamidin teho yli 4-vuotiailla lapsipotilailla perustui rufinamidilla tehtyyn riittävään ja hyvin kontrolloituun tutkimukseen, johon osallistui sekä aikuisia että yli 4-vuotiaita lapsipotilaita, joilla oli Lennox Gastautin oireyhtymä. Teho 1-alle 4-vuotiailla potilailla perustui siltana tehtyyn farmakokineettiseen ja turvallisuustutkimukseen . Rufinamidin farmakokinetiikka 1-alle 4-vuotiailla lapsipotilailla on samanlainen kuin yli 4-vuotiailla lapsilla ja aikuisilla .

turvallisuutta ja tehoa alle 1-vuotiailla lapsipotilailla ei ole osoitettu.

geriatrinen käyttö

Rufinamidilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ollut riittävästi 65 vuotta täyttäneitä tutkimushenkilöitä, jotta olisi voitu määrittää, onko heillä erilainen vaste kuin nuoremmilla tutkimushenkilöillä. Iäkkään potilaan annoksen valinnassa on yleensä oltava varovainen, ja se on aloitettava yleensä annosalueen alapäästä, mikä johtuu maksan, munuaisten tai sydämen toiminnan heikkenemisen ja samanaikaisen sairauden tai muun lääkehoidon yleisyydestä.

rufinamidin farmakokinetiikka vanhuksilla on samanlainen kuin nuorilla henkilöillä .

munuaisten vajaatoiminta

Rufinamidin farmakokinetiikka vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma < 30 mL / min) oli samanlainen kuin terveillä koehenkilöillä. Dialyysipotilaiden annoksen muuttamista on harkittava .

maksan vajaatoiminta

rufinamidin käyttöä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (Child-Pugh-pisteet 10-15) ei suositella. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on lievä (Child-Pugh-pisteet 5-6) tai kohtalainen (Child-Pugh-pisteet 7-9) maksan vajaatoiminta.