Setä Dave Macon
vaikka Macon oli pitkään esiintynyt amatöörinä ja oli tunnettu showtaidostaan, hänen ensimmäinen ammattilais performance oli vuonna 1921 koulussa Morrison, Tennessee, aikana metodistikirkon hyväntekeväisyyteen. Vuonna 1923 Nashvillen Shrinereille järjestetyssä esityksessä Maconin näki Loewsin teattereiden Marcus Loew, joka tarjosi hänelle viisitoista dollaria, jos hän esiintyisi teatterissa Alabamassa. Macon suostui ja lähti Alabamaan. Esityksen jälkeen häntä lähestyi Birminghamin Loews-teattereiden johtaja, joka halusi palkata hänet esiintymään sinne. Maconin palkka oli useita satoja dollareita viikossa. Tämä johti tarjouksiin muilta teattereilta Loew ’ s Vaudeville Circuitissa. Viisikymppisenä Macon huomasi olevansa menestyvä viihdyttäjä. Kilpaileva vaudeville circuit, Keith-Albee-Orpheum Corporation, yritti palkata hänet pois Loew ’ n piiristä, mutta hän kieltäytyi.
vuonna 1923 Macon aloitti Yhdysvaltain kaakkoisosien kiertueen, johon liittyi fiddler Sid Harkreader ja viisi muuta esiintyjää. Tähän mennessä Vocalion Recordsin jakelijat Sterchi Brothers-Huonekaluliike oli huomannut Maconin ja tajunnut hänen potentiaalinsa levyttävänä artistina. Heinäkuuta 1924 Macon ja Harkreader tekivät ensimmäiset levytyksensä Vocalionille New Yorkissa. Useita päiviä kestäneen session aikana nauhoitettiin kahdeksantoista kappaletta. Tässä 1925, Macon ja Harkreader lisätty ”Dancing Bob” Bradford, buck tanssija niiden teko, niiden matkat Loew ’ s circuit nyt mukana komedia, buck-tanssi ja vanhan ajan musiikkia. Loppuvuodesta 1925 Macon tapasi kitaristi Sam McGeen, josta oli määrä tulla Maconin vakituinen levytys-ja esiintymiskumppani. 6. marraskuuta 1925 Macon ja Harkreader esiintyivät Ryman Auditoriumissa— Grand Ole Opryn tulevassa kodissa-Nashvillen poliisivoimien hyväksi järjestetyssä tilaisuudessa. Näytös oli vain kolme viikkoa ennen WSM Grand Ole Opryn perustamista.
Macon oli yksi uuden WSM-radiokanavan ensimmäisistä esiintyjistä. Joulukuuta 1925 Macon ja Viulunsoittaja-setä Jimmy Thompson esiintyivät yhdessä WSM: n Saturday night-ohjelmassa. Macon ura WSM kesti kaksikymmentäkuusi vuotta, mutta koska hän jatkoi kiertueita, hän ei ollut säännöllinen esiintyjä vuosina Grand Ole Opry. Alkuvuodesta 1927 Macon perusti Fruit Jar Drinkers-yhtyeen, johon kuuluivat Macon, Sam McGee, Kirk McGee ja Mazy Todd. Hedelmäpurkin juojat levytti ensimmäisen kerran 7. toukokuuta 1927. Vaikka yhtyeen ohjelmisto koostui pääasiassa perinteisistä lauluista ja viulunumeroista, he levyttivät toisinaan uskonnollisia lauluja, joista Macon vaihtoi yhtyeen nimen Dixie Sacred Singersiksi.
joulukuussa 1930 Macon levytti Okeh Recordsille ja myöhemmin vuonna 1934 Gennett Recordsille. Tammikuuta 1935 hän alkoi levyttää Bluebird Recordsille delmoren veljesten kanssa ja muutamaa vuotta myöhemmin vuonna 1938 hän levytti Glenn ”Smoky Mountain” Stagnerin kanssa. Vuosina 1930-1952 Maconia säesti usein hänen poikansa Dorris, joka soitti kitaraa. Vuonna 1940 Macon— yhdessä Opryn perustajan George D. Hayn, nousevan Opryn tähden Roy Acuffin ja Dorris Maconin kanssa— sai kutsun Hollywoodista osallistumaan Republic Picturesin elokuvaan Grand Ole Opry. Elokuva sisältää harvinaista kuvamateriaalia Maconin esiintymisestä, mukaan lukien ikimuistoinen duetto ”Take Me Back to My Carolina Home” dorrisin kanssa, jossa 69-vuotias Macon hyppää penkiltään ja tanssii koko kappaleen loppupuolen. Vaikka Macon kiersi Bill Monroen kanssa 1940-luvun lopulla, hän ei ollut vaikuttunut uudesta bluegrass-tyylistä eikä Monroen bändikaverin Earl Scruggsin banjovalinnasta.