sirppisolusairaus (SCD) on maailmanlaajuinen kansanterveydellinen häiriö, joka vaikuttaa miljooniin ihmisiin eri puolilla maailmaa. Se on monogeeninen häiriö, jonka aiheuttaa 𝛽-globin-geenin A-to-t-pistemutaatio, joka tuottaa epänormaalia hemoglobiini S: ää (Hb S), joka polymeroituu deoksigenoituneessa tilassa, mikä johtaa punasolujen fyysiseen muodonmuutokseen tai sirppiin. Sirppisolusolut edistävät vaso-okkluusiota ja hemolyysiä, jotka ovat taudin kaksi merkittävää solutunnusta. Nopea edistysaskeleet ymmärrystä molekyyligenetiikan SCD alkupuolella 20-luvulla ei ole vastannut vertailukelpoista edistystä kohti ymmärrystä sen kliinisiä komplikaatioita, ja kehittää tehokkaita hoitoja. SCD: n nykyaikainen uudelleenarviointi useiden geenien vuorovaikutusten tuotteena lupaa voittaa yhden geenin taudin paradigman historialliset rajoitteet, jotka ovat väistämättä estäneet tutkimustulosten kääntämisen kliiniseksi hyödyksi.

kaksi Nobel-palkittujen Linus Paulingin ja Janet Watsonin 1940-luvun lopulla kirjoittamaa merkkipaalua tarjosivat SCD: n molekyylipohjat ja rationaalisen strategian taudin hoitoon. Julkaisu Pauling et al., Sirppisoluanemia, Molekyylitauti, luonnossa vuonna 1949 vakiinnutti SCD: n ensimmäisenä molekyylitason ihmisen sairautena, ja se vakiinnutti häiriön ja monogeenisten sairauksien periytymisen yleensä. Lisäksi tämä uraauurtava työ loi perustan ihmisen molekyyligenetiikan tiedon räjähdykselle vuosikymmeniä myöhemmin, mikä synnytti uuden tieteenalan nimeltä geeniterapia. Julkaisu Watson merkitys köyhyys Sirppisoluja Negro imeväisten edellyttäen, että sikiön hemoglobiini (HB F) ameliorates kliinisen esityksen SCD ensimmäistä kertaa vuonna 1948, ushering yksi intensiivisesti tutkittu alueilla SCD tutkimus.

edistysaskeleet genetiikassa, solu-ja Molekyylimekanismeissa sekä SCD: n hoidossa kahtena vuosikymmenenä Paulingin ja Watsonin siemennestetöiden jälkeen johtuivat pääasiassa erytrosyyttitutkimuksista, joihin liittyi HB S: n polymerointi ja antisiklinginen hemoglobiinivariantti, reologia ja punasolukalvo. Kohokohtana näiden tutkimusten joukossa oli kanin ja Dozyn merkittävä työ, joka julkaistiin artikkelissa DNA Sequence Adjacent to the Human Beta-Globin Structural Gene: Relationship to Sickle Mutation. Tutkimuksessa kuvattiin ensimmäistä kertaa yhden nukleotidin polymorfismien esiintyminen ihmisen genomissa, ja se käynnisti uuden tutkimusketjun, joka johti sirppimutaation monikeskuksisen alkuperän löytämiseen, ja se loi perustan SCD: n geneettiselle assosiaatiotutkimukselle, joka on tällä hetkellä useiden tutkimusten pääpaino.

SKD: n tutkimusalue laajeni punasolujen ulkopuolelle 1980-luvulla kattamaan verisuonibiologian, erityisesti endoteelin, hyytymisen ja tulehduksen. Kaksikymmentä vuotta myöhemmin pakottavia todisteita siitä, että näillä tekijöillä on kriittinen rooli SCD: n patogeneesissä, on osoitus siitä, että tuumorinekroositekijä indusoi leukosyyttien tarttumista verisuonen endoteeliin, joka tarjoaa ensimmäiset solutapahtumat vaso-okkluusiosta SCD: n hiirimallissa. Paradigm-shifting insights into the mechanisms of globin geeni expression spearheaded by the discovery of the locus control region (LCR) by two groups in the 1990s entalded a new era in SCD research. Ensinnäkin nämä oivallukset auttoivat luomaan kehityshäiriöisesti säänneltyjä ja kliinisesti merkityksellisiä siirtogeenisiä hiirimalleja SCD: stä. Toiseksi ne mahdollistivat tehokkaiden DNA-vektorien kehittämisen SCD: n geeniterapiaan, joka edelleen paranee, kun uusia geenien jakelujärjestelmien osia tulee saataville ja ne sisällytetään uudemman sukupolven vektoreihin.

anemian tämänhetkinen erikoisnumero sisältää alkuperäisiä tutkimusartikkeleita Hb F-induktion edistymisestä uusien farmakologisten aineiden ja keinotekoisten sinkkisormien transkriptiotekijöiden avulla sekä web-pohjaisen työkalun hydroksiurean hoidon noudattamisen arvioimiseksi. Jälkimmäinen työkalu edustaa pyrkimyksiä integroida uusi teknologia parantaa kliinistä hoitoa yksilöiden SCD. Tässä numerossa on mukana myös ensimmäinen raportti Kongolaiselta ryhmältä, joka on Association of Hb F levels with clinical severity in this population. Useat artikkelit raportoivat redox-ympäristössä tapahtuvasta muutoksesta ja yhdistävät tämän ilmiön heikentyneeseen hematopoieettiseen progenitoriin ja kantasolujen toimintaan, jota on parannettu n-asetyylikysteiinihoidolla siirtogeenisissä SCD-hiirissä, endoteelisten progenitorisolujen vähenemisestä lapsilla, joilla on SCD, ja lopuksi oksidatiivisen stressin merkkiaineiden liittymisestä aterogeeniseen indeksiin aikuisilla, joilla on sirppinefropatia. Tarkistetaan, mitä tiedetään sirpin haitallisista vaikutuksista virtsatietulehdukseen ja syklisen nukleotidi-signaloinnin roolista. Lopuksi artikkelit raportoivat kahdesta endoteelin toimintahäiriöstä, mukaan lukien elastaasikatepsiinin K: n lisääntynyt aktiivisuus ja iästä riippuva lisääntyminen verisuonten läpäisevyydessä, joka huipentuu keuhkopöhöön keski-ikäisillä SCD-hiirillä.

tämän erikoisnumeron laaja valikoima kokeellisia tutkimuksia edustaa mahdollisesti uusia terapeuttisia välineitä, jotka vaihtelevat Hb F-induktion uusista lähestymistavoista, kantasolujen toiminnan parantamisesta ja BIOMARKKERISTA SCD-nefropatian riskin ennustamiseksi. Lisäksi endoteelin toimintahäiriön löydökset, jotka johtuvat katepsiiniaktiivisuudesta, voivat olla uusi farmakologinen kohde, jolla pyritään estämään SCD: tä sairastavilla lapsilla havaittu kiihtynyt valtimotauti. Tässä numerossa olevat raportit auttavat tutkimustoimia, joilla kurotaan umpeen kuilu SCD-genetiikan ymmärtämisen ja tehokkaiden uusien kliinisten hoitomallien ja hoitovaihtoehtojen kehittämisen välillä.

Betty S. Pace
Solomon F. Ofori-Acquah
Kenneth R. Peterson