Immunoterapiat tuovat huomattavia eloonjäämislukuja tietyille syöpäpotilaille, mutta ne tuovat myös merkittäviä haasteita onkologian lääkekehittäjille. Immunomodulatoristen aineiden arviointi on monimutkaisempaa kuin ”yleisten” kemoterapeuttisten aineiden tai kohdelääkkeiden arviointi. Se vaatii prekliinisiä malleja, joissa immuunijärjestelmä on ehjä (tai ainakin immuunijärjestelmän toiminnallisia piirteitä, joihin Uusi tekijä kohdistuu), mikä on johtanut syngeneettisten mallien käyttöön.

×

Syngeneettisiä malleja on ollut olemassa paljon kauemmin kuin tavanomaiset solulinjasta johdetut ja potilaasta johdetut ksenograftit (PDX), joita nykyään käytetään yleisesti onkologisissa tehokkuustutkimuksissa. Syngeneics kehitettiin ensimmäisen kerran yli 50 vuotta sitten, osa niistä gemmistä ja spontaaneista kasvaimista.

kuolemattomat hiiren Syöpäsolulinjat, joita käytetään saman Sisäsiittoisen Hiirikannan kanssa

Syngeneic-mallit ovat hiiren syöpäsolulinjoista ikuistettuja allograftteja, jotka sitten liitetään takaisin samaan sisäsiittoiseen immunokompetenttiseen hiirikantaan. Identtinen isäntä-ja solulinjan kanta tarkoittaa, että kasvaimen hylkimistä ei tapahdu, luoden immunokompetenttimallin immunoterapian arviointiin.

vaikka syngeneesiä käytettiin laajalti, ihmisen ksenograftit anastivat ne syöpätautien siirtyessä kohti ihmisproteiinien kohdentamista. Kun immunoterapiat lisääntyvät jatkuvasti, immunokompetentti syngeneics on kokenut uudelleen niiden käyttö.

helppokäyttöinen, edullinen malli

syngeneettisten mallien tärkein ominaisuus on ilmeisesti se, että ne ovat immunokompetentteja, joissa on täydellinen hiiren immuniteetti ja kattava strooma. Toinen keskeinen tekijä niiden lisääntyneessä käytössä on niiden suhteellinen yksinkertaisuus verrattuna muihin immunokompetenttimalleihin (esim.gemm, humanisoidut hiiret).

Syngeneics on immunokompetentti malli, joka muistuttaa eniten tavallisen ksenografttitutkimuksen suorittamista. Syngeneiinisiä solulinjoja voidaan helposti viljellä ja laajentaa missä tahansa laboratoriossa. Malleissa on 100% penetrance ja ihonalainen injektiot voidaan huolellisesti ajoitettu synkronoida kasvaimen kehitystä ja matkia xenograft tutkimus suunnittelu. Tämä johtaa lyhyisiin tehokkuustutkimuksiin (mahdollisesti 2-4 viikkoa), jotka on tehty tilastollisesti merkitsevällä hiirimäärällä ryhmää kohti ja jotka ovat edullisia ja kohtuullisen helppoja suorittaa.

Syngeneiiniset käyttötarkoitukset: ihanteellinen yhdistelmähoidossa

Syngeneiinisillä malleilla on muutamia keskeisiä käyttötarkoituksia immunoterapeuttisessa arvioinnissa, joista ensimmäiset ovat yhdistelmätutkimuksia, joissa käytetään erityisesti checkpoint-estäjiä. Syngeneettisiä mallipaneeleita voidaan laajasti luonnehtia (esim. solulinjojen ja kasvainten RNA-sekvensointi, immunofenotyyppien määritys, biomarkkerin tunnistaminen), ja nämä tiedot yhdistettynä in vivo-tehokkuusvertailuprofilointiin, joka perustuu yleisiin tarkastuspisteen estäjiin (anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4).

nämä tiedot yhdessä antavat tarvittavat tiedot oikeiden mallien ja annosten valitsemiseksi yhdistelmähoitotutkimuksia varten.

Fast Track Immunotherapeutics with Syngeneic Model Panels

Syngeneic model panels voidaan käyttää myös nopeuttamaan immunoterapioiden ja yhdistelmähoitojen käyttöä laajamittaisen seulonnan avulla. Normaalisti in vitro-näyttöjä käytetään nopeasti ja halvalla solujen ja mallien tunnistamiseen jatkotutkimusta varten. Kuitenkin, Kun olet mukana monimutkainen immuunijärjestelmä, nämä näytöt usein epäonnistuvat, ja siirtyminen in vivo tutkimus on yleensä liian kallista. Suuri paneeli hyvin tunnettu syngeneics käytetään asetetussa aikataulussa, ja jaettu ajoneuvo ryhmä voi täyttää tämän aukon, joka tarjoaa nopean ja kustannustehokkaan seulontamenetelmä.

Bioluminesenssisyngeneiikit, jotka ovat käytettävissä metastaattiseen mallinnukseen

myös ortotooppisia bioluminesenssisyngeneiikkejä kehitetään metastaattisen mallinnuksen avuksi. Nämä mallit voivat tarjota reaaliaikaista, in-life mallinnus metastaattisen hyökkäyksen, vaurioita toissijaisissa elimissä, ja taudin etenemisen myöhäisessä vaiheessa, sekä mahdollistaa arvioinnin uusien aineiden voittaa tämän etäpesäke.

Syngeneiset rajoitukset: rajoitetut mallityypit

kaikilla malleilla on haittansa, ja vaikka syngeneiikit ovat erittäin hyödyllisiä, niillä on joitakin rajoituksia.

ensimmäinen on käytettävissä olevien solulinjojen lukumäärä. Vaikka malli paneelit sisältävät 30 + syngeneics, tämä on huomattavasti pienempi määrä kuin sanoa ihmisen xenograft malleja saatavilla. Tietyt syöpätyypit (esimerkiksi keuhko) ovat myös aliedustettuina, eli kaikkia mallityyppejä tai alatyyppejä ei ole saatavilla.

Hiiribiologia vain

yksi piirre, joka tekee syngeneiikistä niin hyödyllisen (täysin pätevä immuniteetti), on myös haittapuolena, koska tämä immuniteetti (kuten kaikki biologia ja strooma) on hiiren. Voi olla vaikeaa tulkita ja ennustaa, miten hiiren immuunivaste kääntyy takaisin ihmisen immuniteettiin.

tutkimukset Syngeneettisessä variaatiossa ovat käynnissä

lopulta, vaikka nämä mallit ovat suhteellisen yhdenmukaisia, ei ole harvinaista, että kokeillaan tutkimuksen ja tutkimuksen vaihtelua. Tätä vaihtelua tutkitaan parhaillaan monissa ryhmissä, ja siihen vaikuttavat muun muassa hiiren mikrobisto, vivariumin sijainti, häkkikasvatus, rehu jne. arvioidaan, miten ne voivat vaikuttaa ja vaikuttaa checkpoint inhibiittorivasteeseen.

lisätietoja syngeneisistä malleista ja siitä, missä ne sopivat immuno-onkologisten mallien yleiseen kirjoon, löytyy täältä osoitteesta Li et al. Mosely ym. julkaisi myös laajan luonnehdinnan syngeneisistä malleista ja niiden reaktiosta immunoterapiaan aiemmin tänä vuonna.