vuonna 1999 Gabriel Logan ja hänen kumppaninsa Lian Xing tutkivat kansainvälisen terroristin Erich Rhoemerin laukaisemia biologisia epidemioita. Kun kollega Ellis menettää yhteyden kesken tehtävän Costa Ricassa, huippusalainen virasto lähettää Gaben ja Lian etsimään häntä. He saavat selville, että Ellis on kuollut ja Rhoemerin epäilty huumeoperaatio on peite virusoperaatiolle. Toinen epidemia Nepalissa herättää lisää kysymyksiä, kun tartunnan saanut henkilö, jonka olisi pitänyt menehtyä, selvisi jotenkin hengissä.

ennen kuin virasto ehtii jahdata Rhoemeria, hän hyökkää Washingtoniin ja uhkaa räjäyttää viruspommeja ympäri kaupunkia. Gabe taistelee useita terroristeja vastaan, mukaan lukien Mara Aramov, seuratessaan pommien jälkiä kaupungin kaduilla, metroissa, Washington Parkissa ja lopuksi Freedom Memorialissa, jossa hänen on poltettava ammusasiantuntija Anton Girdeux pysäyttääkseen lopullisen uhan. Gaben tutkimukset vievät hänet Jonathan Phaganin johtaman monikansallisen lääke-ja biotekniikkayhtiön Pharcomin johtamalle uudelle johtolangalle. Costa Rican plantaasilla kasvatettiin PharCom-yhdisteitä eli Phagan ja Rhoemer tekivät yhteistyötä. PharCom Exposition Centressä Gabe varjostaa Phagania tapaamiseen aramovin ja Edward Bentonin, ilmeisen agentuurin takinkääntäjän kanssa, joka avusti Rhoemeria Washington D. C.: n hyökkäyksessä.

Gaben eliminoitua Bentonin hän pelastaa Phaganin salamurhalta vain saadakseen tämän pakenemaan. Nyt vangittuna oleva Mara Aramov oli yrittänyt paikantaa Pharcomin viruslaboratorioita. Gabe joutuu luopumaan Phaganin metsästyksestä tuhotakseen Rhoemerin tukikohdan Kazakstanissa. Tehtävän aikana Rhoemer näennäisesti tappaa Lian, mutta viraston johtaja Thomas Markinson pelastaa Gaben. Markinson antaa Gabelle raportin Syphon Filter-nimisestä viruksesta, bioaseesta, jonka voi geenitasolla ohjelmoida tiettyihin ihmisryhmiin. Markinson käskee Gaben soluttautua Rhoemerin linnakkeeseen Ukrainassa ruiskuttamaan koehenkilöille rokotetta ja etsimään Phaganin, joka on nyt Rhoemerin vanki. Katakombeissa Phagan kertoo Gabelle Lian olevan elossa, ja he palaavat yhteen. Lian on saanut Syphon-filtterin, ja hänen mukaansa siihen ei ole yleistä parannuskeinoa.

Mara Aramov saapuu ampumaan Phagania, mutta hän vakuuttaa Gaben ja Lian tulleen auttamaan. Kolmikko matkustaa Pharcomin varastoihin toivoen estävänsä Rhoemeria laukaisemasta ohjusta. Lian paljastaa, että Gaben koehenkilöihin ruiskuttama seerumi oli todella tappava kemikaali, ja Markinson oli tapattamassa heitä. Rhoemerin terroristien ja Phaganin turvallisuushenkilöstön välisen taistelun avulla Gabe laskeutuu Siiloon ja etsii ohjuksen laukaisukoodit.

hän löytää Markinsonin, joka myöntää, että virasto oli itse asiassa koko ajan yhteistyössä mustan tahtipuikon kanssa. Rhoemer työskenteli Markinsonille, koska tämä halusi viruksen viraston haltuun. Hän ei koskaan sallinut ohjusiskua, mutta ennen kuin Rhoemer ehtii estää sen, hän tappaa Markinsonin päähän kohdistuneella laukauksella. Gaben täytyy ehtiä ohjuksen ohjauskeskukseen ajoissa ja tuhota se. Raivostuneena Rhoemer käy Gaben kanssa lopputaisteluun, mutta saa surmansa kaasukranaatilla.

heidän tehtävänsä suoritettuaan Gabe ja Lian kutsuvat Yhdysvaltain armeijan kemiallisen ja biologisen puolustushallinnon (CBDC) turvaamaan alueen. He eivät tiedä, kuinka pitkälle Markinson teki yhteistyötä Rhoemerin ja Phaganin kanssa, mutta Gabe uskoo, etteivät he ehkä koskaan saa tietää. Lopputekstien jälkeisessä kohtauksessa Aramov lähestyy salaperäistä Miestä viraston päämajassa ja kuiskaa jotain hänen korvaansa. Hän onnittelee naista samalla, kun kamera vetäytyy näyttämään pharcomin laatikoita toimistossa.