koska noin 1 300 000 ihmistä kuolee vakavaan traumaan, se on yksi maailman johtavista kuolinsyistä . Hemorrhaging on tärkeä rooli kuolemissa trauma; se on 30-40% traumakuolemista ja myös lisää kuolleisuutta keskushermoston vammoja . Lisäksi riittämätön verenvuoto ohjaus hoidon alussa pidetään johtava syy mahdollisesti ehkäistävissä kuolemia tapahtuu saapumisen jälkeen sairaaloissa .

Traneksaamihappo (TXA) on pitkään vakiintunut antifibrinolyyttinen lääkeaine, joka kehitettiin Japanissa vuonna 1965 . Historiallisesti sitä käytetään yleisesti verenhukan vähentämiseen perioperatiivisissa tilanteissa, mukaan lukien sydämen, ortopediset, suun, gynekologiset ja urologiset leikkaukset . Useissa meta-analyyseissä selvitettiin TXA: n tehoa verensiirtotarpeisiin . Vuonna 2010 tulokset kliinisestä satunnaistamisesta Antifibrinolyyttisessä merkittävässä Verenvuototutkimuksessa 2 (CRASH-2), Ensimmäinen satunnaistettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa arvioitiin TXA: n vaikutuksia traumapotilailla, julkaistiin Lancetissa . Sensaatiomaisten tulosten julkaisun jälkeen trauman päävirtahoitoprotokolla muuttui maailmanlaajuisesti TXA: n hallintoon . TXA: n rajoittamatonta käyttöä on kuitenkin kritisoitu ja harkittu uudelleen, koska useat tutkimukset ovat osoittaneet sen mahdolliset haitalliset vaikutukset .

tässä katsauksessa tarkastellaan TXA: n tuomia hyötyjä ja haittoja traumapotilaille, jotta saadaan selville paras hoitovaihtoehto.

trauman aiheuttaman koagulopatian Patofysiologia

verenvuoto voi johtaa koagulopatiaan, joka johtuu useista tekijöistä: sokista, asidemiasta, hypotermiasta ja hemodiluutiosta elvytyksen jälkeen. Tuore tutkimus on osoittanut, että 25%: lla traumapotilaista havaitaan hemostaattinen poikkeavuus, joka liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuteen . Verenkierron hyytymisjärjestelmä aktivoituu välittömästi trauman jälkeen lisääntyneestä kudostekijän tuotannosta, trombiinin tuotannosta ja sen aktivoitumisesta . Samanaikaisesti hemorragisen sokin aiheuttama kudoshypoksia ja iskemia lisää kudosplasminogeeniaktivaattorin (t-PA) vapautumista endoteelisista Weibel-Palade-elimistä ja aiheuttaa fibrinolyysiä . Ne ovat trauman jälkeisen koagulo-fibrinopatian keskeinen patogeneesi. Toisin sanoen, trauman aiheuttama koagulopatia varhaisessa vaiheessa trauma voidaan luokitella disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio (DIC) kanssa fibrinolyyttinen fenotyyppi . Se johtaa systeemiseen verenvuotoon, jota ei voida hoitaa kirurgisilla toimenpiteillä, ja johtaa korkeaan kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen. Nämä havainnot viittaavat siihen, että hyperfibrinolyysin hoito vähentää kuolleisuutta vakaviin vammoihin, joihin liittyy merkittävä verenvuoto.

plasminogeeniaktivaattorin inhibiittori-1: n (PAI-1) nousun pitäisi tapahtua hyytymistekijä / fibrinolyysijärjestelmässä seuraavassa vaiheessa. Koska se on t-PA: n pääasiallinen inhibiittori, se estää plasmiinin muodostumista. T-PA: n vapautumisen ja pai-1: n lisääntymisen välisen eron hypoperfuusiotilanteessa katsotaan olevan useita tunteja . Fibrinolyyttisen shutdown vaihe seuraa siis pian DIC-vaiheen jälkeen fibrinolyyttisen fenotyypin kanssa. Siksi trauman myöhemmässä vaiheessa käytetyt antifibrinolyyttiset aineet eivät välttämättä ole hyödyllisiä ja voivat olla jopa haitallisia.

TXA: n farmakologiset mekanismit

TXA on aminohappo lysiinin synteettinen johdannainen, joka estää fibrinolyysiä . Plasman plasminogeeni aktivoituu ja muuttuu plasmiiniksi t-PA: n vaikutuksesta fibriinin läsnä ollessa. Plasmiini hajottaa fibriinin pääasiassa fibriinin / fibrinogeenin hajoamistuotteiksi. Hajoamisprosessi edellyttää plasminogeenin lysiinisitoutumiskohtien liittämistä fibriinin pinnalla oleviin lysiinijäämiin. Koska TXA: lla on suuri affiniteetti plasminogeenin lysiinisitoutumiskohtiin, se estää plasminogeenin vuorovaikutuksen fibriinin lysiinijäämien kanssa ja sillä on antifibrinolyyttinen vaikutus .

koska fibrinolyyttiseen fenotyyppiin liittyvä DIC: n kehittyminen saattaa lisätä traumakuolleisuutta, TXA: sta voi olla hyötyä potilaille, joille on kehittynyt hemostaattisia poikkeavuuksia trauman alkuvaiheessa. Toisaalta Pai-1: n viivästynyt nousu johtaa fibrinolyysin estymiseen myöhemmässä vaiheessa . TXA: n anto voi nopeuttaa tätä muutosta ja aiheuttaa haitallisia vaikutuksia, kun sitä käytetään fibrinolyyttisen sulkemisvaiheen aikana. Itse asiassa lukuisat perustutkimukset ovat osoittaneet pro-tromboottinen tila parantaa TXA hallinto . Toisin sanoen hyytymisen/fibrinolyysin tilan arviointi on melko tärkeää, jotta TXA: n antamisesta saadaan suurin hyöty traumapotilailla.

CRASH-2-tutkimus

CRASH-2-tutkimus oli suuri satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin TXA: n tehoa traumapotilailla . Mukana oli 20 211 potilasta 274 sairaalasta 40 maassa. Tutkimukseen olivat oikeutettuja aikuiset traumapotilaat, jotka olivat 8 tunnin sisällä vammasta, joilla oli merkittävä verenvuoto tai joiden katsottiin olevan vaarassa saada merkittävä verenvuoto. Merkitseväksi verenvuodoksi määriteltiin systolinen verenpaine <90 mmHg tai syke >110 lyöntiä / min tai molemmat. Potilaat jaettiin satunnaisesti saamaan TXA: ta tai lumelääkettä (0, 9% keittosuolaliuosta). TXA infusoitiin kyllästysannoksena 1 g yli 10 min ja sen jälkeen vielä 1 g yli 8 h. Ensisijainen tulos oli kuolema sairaalassa 4 viikon kuluessa loukkaantumisesta, ja kuolinsyy oli luokiteltu verenvuotoon, verisuonten tukkeutumiseen, multiorgan-epäonnistumiseen, päävammaan ja muihin. Toissijaisia tuloksia olivat verisuonten okklusiiviset tapahtumat (sydäninfarkti, halvaukset, keuhkoemboliat ja syvän laskimon tromboosit), verensiirrot ja verivalmisteyksiköiden verensiirto.

primaaritulostiedot olivat saatavilla 20 127 potilaasta, joista 10 060 sai TXA-hoitoa ja 10 067 lumelääkettä. Kokonaiskuolleisuus oli merkitsevästi pienempi TXA-ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (14, 5 vs. 16, 0%), ja myös TXA vähensi verenvuotokuolemia merkitsevästi (4, 9 vs. 5, 7%). Toissijaiset päätetapahtumat, mukaan lukien vaatimus leikkauksesta, verensiirtojen vastaanottamisesta ja verituoteyksiköiden verensiirrot, olivat yhtäläiset näiden kahden ryhmän välillä. Näiden kahden ryhmän välillä ei ollut merkitseviä eroja verisuonten okklusiivisten tapahtumien esiintymisessä (1, 7% vs. 2, 0%).

koska TXA: n odotettu mekanismi traumapotilailla, joilla oli merkittävää verenvuotoa, oli fibrinolyysin esto, joka johti parempaan hemostaasiin, tutkimusanalyysi, jossa tutkittiin TXA: n vaikutusta verenvuotokuolemaan hoitoajan mukaan, julkaistiin Lancet-lehdessä . Näin ollen verenvuotokuoleman riski pieneni kahdessa alaryhmässä, jotka saivat hoitoa (TXA tai lumelääke) 1 tunnissa tai vähemmän ja 1-3 tunnissa vammasta (5, 3% vs. 7, 7% ja 4, 8 vs. 6, 1%). Toisaalta TXA lisäsi verenvuotokuoleman riskiä alaryhmässä, joka sai hoitoa yli 3 tuntia vamman jälkeen (4, 4 vs. 3, 1%). Se osoitti, että mitä nopeammin TXA infusoidaan, sitä suurempi vaikutus sillä on verenvuotokuolemaan traumapotilailla, joilla on tai on riski merkittävään verenvuotoon. Lisäksi TXA: n antaminen 3 tunnin kuluttua vammasta voi olla haitallista. Nämä tulokset ovat kohtuullisia, koska trauman hemostaattisten poikkeavuuksien mekanismin tiedetään muuttuvan dynaamisesti DIC: stä, jossa fibrinolyyttinen fenotyyppi on alkuvaiheessa, fibrinolyyttiseen shutdown: iin, jossa Pai-1-tasot ovat koholla myöhemmässä vaiheessa.

Cochrane systematic review

systemaattinen katsaus nimeltä ”antifibrinolyyttiset lääkkeet akuuttiin traumaattiseen vammaan” päivitettiin vuonna 2015 Cochrane-tietokantaan Syst Rev. . Tarkasteluun sisältyi kolme tutkimusta, kahdessa tutkimuksessa arvioitiin TXA: n vaikutusta ja toisessa arvioitiin aprotiniinin vaikutusta. Koska CRASH – 2-tutkimuksessa oli yli 99% tutkimusväestöstä, yhdistetyn analyysin tulokset perustuivat pääasiassa tutkimukseen. Ensisijaiseksi tulokseksi asetettiin kuolleisuus seurannan lopussa. Antifibrinolyyttiset lääkkeet vähensivät mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman riskiä (suhteellinen riski (RR) 0, 90, 95%: n luottamusväli (CI) 0, 85-0, 96). Toissijaisissa tuloksissa, kuten kirurgisissa toimenpiteissä, verensiirroissa ja verensiirtojen määrässä, ei ollut merkittäviä eroja. Antifibrinolyyttisten lääkkeiden, kuten PEs: n, DVT: n, sydäninfarktin ja aivohalvausten, haittavaikutuksia arvioitiin myös, ja todettiin, ettei ollut näyttöä siitä, että antifibrinolyyttisillä lääkkeillä olisi haitallista vaikutusta verisuonien okklusiivisten tapahtumien riskiin.

asiaa koskevien ohjeiden suositukset

useissa ohjeissa on viitattu TXA: han CRASH-2-tutkimuksen tulosten julkaisemisen jälkeen (Taulukko 1). Kaikki ovat suositelleet TXA: n varhaista antamista traumapotilaille.

the guidance for the diagnosis and treatment of DIC by the International Society on Thromboos and Haemostasis (ISTH) on arvioinut, että CRASH-2-tutkimus on antanut kohtalaisen näytön laadun . KANNH: n ohjeissa suositellaan TXA: n antamista hoidon alkuvaiheessa ja konkreettisesti sanottuna ennen kuin PAI-1: n ja muiden endogeenisten antifibrinolyyttien tasot ovat koholla. British Committee for Standards in Hematology suosittelee myös TXA: n antamista aikuisille traumapotilaille, joilla on tai on riski saada suuri verenvuoto mahdollisimman pian vamman jälkeen (luokka 1A) .

useiden eurooppalaisten ensihoidon, kirurgian, anestesiologian, hematologian ja tehohoitolääketieteen yhdistysten perustama STOP the Bleeding-kampanja on julkaissut ohjeet vakavan verenvuodon ja koagulopatian hoidosta trauman jälkeen . Se suosittelee TXA: n antamista traumapotilaille, joilla on verenvuotoa tai merkittävän verenvuodon riski mahdollisimman varhain (Luokka 1a), ja verenvuotopotilaille 3 tunnin kuluessa vammasta (Luokka 1B). Toisaalta se suosittelee, että TXA: ta ei annettaisi yli 3 tunnin kuluttua vammasta. Se viittaa myös TXA: n antoon matkalla sairaalaan (Luokka 2C). Samoin National Clinical Guideline Centren antamassa ohjeessa suurten traumojen arviointia ja alkuvaiheen hoitoa varten suositellaan TXA: n käyttöä mahdollisimman pian potilailla, joilla on vakava trauma ja aktiivinen tai epäilty aktiivinen verenvuoto . Se suosittelee myös, että TXA-valmistetta ei tulisi infusoida, kun vamman jälkeen on kulunut yli 3 tuntia, ellei ole näyttöä hyperfibrinolyysistä.

lyhyt yhteenveto

yhdessä kaikki yllä olevat ohjeet osoittavat, että TXA: n antoa suositellaan enemmän tai vähemmän CRASH-2-tutkimuksen jälkeen. Voimmeko todella käyttää TXA: ta traumapotilaille, joilla on merkittävä verenvuoto? Vai pitäisikö TXA: n käyttö rajoittaa tiettyyn traumapotilaiden ryhmään? Ian Roberts, yksi CRASH-2-oikeudenkäynnin kirjoittajista, esitti J-teho-osaston arvosteluartikkelissa, että TXA: ta tulisi käyttää kaikilla traumapotilailla, joilla on verenvuotoriski . On varmasti olemassa vahvaa näyttöä siitä, että TXA vähentää kuolleisuutta verenvuototautipotilailla, kuten edellä mainittiin. Mahdollisista haittatapahtumista ollaan kuitenkin edelleen huolissaan . Uskomme, että päätös TXA-hoidon käytöstä riippuu hoidon tehokkuuden ja turvallisuuden välisestä tasapainosta.

Crash-2-tutkimuksessa vaskulaaristen okklusiivisten tapahtumien esiintyvyydessä ei ollut merkitsevää eroa TXA-ja lumeryhmän välillä (TXA 1, 7 vs. lumelääke 2, 0%); kuitenkin useissa lehdissä on viitattu tulosten rajoituksiin, kuten tutkimuksessa raportoituun laskimotromboembolioiden erittäin vähäiseen määrään . Lisäksi CRASH-2-tutkimuksen tekijät myönsivät, että vaskulaaristen okklusiivisten tapahtumien esiintymistiheys tutkimuksessa saattoi olla aliraportoitu . Yleensä hoidon turvallisuuden arvioimiseksi on varmasti hyväksyttävää soveltaa havaitsevien tutkimusten ja satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten (rcts) tuloksia. Niinpä yritimme seuraavaksi lyhyesti tiivistää todisteet TXA-hoidon turvallisuudesta systemaattisella arviointimenetelmällä, jossa käytettiin sekä RCTs: ää että havainnoivia tutkimuksia.

systemaattisen katsauksen menetelmät

teimme systemaattisen katsauksen arvioidaksemme TXA-hoitoon liittyviä haittavaikutuksia, erityisesti tromboottisia tapahtumia (VTEs). Etsimme MEDLINE (source, PubMed) heinäkuuhun 2016 asti artikkeleita, jotka liittyvät TXA potilailla trauma. Valitsimme kliiniset tutkimukset, jotka täyttivät seuraavat ominaisuudet

1. erityyppiset tutkimukset: RCTs ja havainnoivat tutkimukset.

2. Osallistujatyypit: aikuiset potilaat akuutin traumaattisen vamman jälkeen. Jätimme pois tutkimukset vain potilaille, joilla on synnynnäisiä, hankittuja verenvuotohäiriöitä tai suunniteltuja kirurgisia toimenpiteitä.

3. interventio: TXA: n antaminen laskimoon.

kontrolli: lumelääke tai ei antifibrinolyyttisiä lääkkeitä

4. lopputuloksen Mittaustyypit: Laskimotromboemboliat, mukaan lukien PEs ja DVT

TXA-hoidon vaikutus Laskimotromboembolioihin

tunnistimme kahdeksan tutkimusta, joissa arvioitiin TXA: han liittyvää laskimotromboembolian riskiä traumapotilailla (20 365 potilasta/kaksi RCT: tä ja 2 752 potilasta/kuusi havainnointitutkimukset) (taulukko 2). Laskimotromboembolioiden yhteenlasketut suhteelliset riskit olivat 0.84 (95%: n luottamusväli, 0, 68–1, 02) RCTs: ssä ja 1, 61 (95%: n luottamusväli, 0, 86–3, 01) havainnointitutkimuksissa (Kuva. 1). RCTs: n yhteistulos oli peräisin vain CRASH-2-kokeilusta. Tässä keskityimme observationaalisten tutkimusten tuloksiin, jotka osoittivat, että TXA-hoito ei merkittävästi lisää laskimotromboembolian riskiä. Merkittävää heterogeenisuutta havaittiin (I 2 = 52%), ja kunkin tutkimuksen piste-estimaatti vaihteli. Kahdessa kuudesta tutkimuksesta TXA-hoito lisäsi merkitsevästi laskimotromboembolian riskiä, ja kolmessa tutkimuksessa havaittiin ei-merkitsevä suurentunut laskimotromboembolian riski.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. RCTs satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset M-H Mantel-Haenszel, CI: n luottamusväli

nämä tulokset viittasivat siihen, että TXA-hoito saattaa lisätä tromboottisten haittavaikutusten riskiä, mutta myönsimme useita rajoituksia tässä nopeassa tarkastelussa. Vinouman riski yksittäisissä tutkimuksissa oli vakava havainnollisen tutkimuksen luonteen ja yhdistettyjen oikaisemattomien tietojen vuoksi. Suurin osa havainnollisista tutkimuksista ei kuvaillut Laskimotromboembolioiden diagnosointiprotokollien tai profylaktisten hoitojen yksityiskohtia. Lisäksi katsottiin, että Laskimotromboembolioiden yhteenlaskettu arvioitu riski oli vakava epätarkkuus. Näytön laatu TXA-hoidon LASKIMOTROMBOEMBOLIARISKISTÄ oli siis hyvin alhainen, ja lisätutkimus todennäköisesti muuttaa tätä arviota.

eikö TXA lisää LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN määrää väestössä, jolla on suuri Laskimotromboembolioiden riski?

toisin kuin yllä esitetty nopea systemaattinen katsauksemme, Haren et al. raportoitu, että TXA liittyi paranevaan fibrinolyysiin, mutta ei suurentanut LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN määrää (TXA 33% vs. no TXA 27%) . Tässä tutkimuksessa kohderyhmänä olivat teho-osaston traumapotilaat, joilla oli suuri laskimotromboembolian riski määriteltynä Greenfieldin riskinarviointiprofiilina ≥10. Monimuuttujalogistisessa regressioanalyysissä, joka on mukautettu eräille sekoittajille, TXA ei liittynyt merkitsevästi VTE: hen. Tämä tutkimus oli hyvin suunniteltu pieni riski harhaa havainnoiva tutkimus ja helppo ymmärtää tärkeimmät tulokset. Kun otetaan huomioon lyhyen systemaattisen arviointimme ristiriitaiset tulokset, on vaikea tehdä johtopäätöstä siitä, liittyykö TXA-hoito tromboottisten haittavaikutusten riskiin vai ei.