Ääreishermostoedit

koska TRPV1 on sekaantunut nociceptioon, se on ollut kivun vähentäjien (analgeettien) kehittämisen kohde. On käytetty kolmea päästrategiaa:

TRPV1 UseEdit

TRPV1-reseptori on hyödyllinen, jotta voidaan mitata, miten eliö voi aistia lämpötilan muutoksen. Laboratoriossa reseptori voidaan poistaa hiiriltä, jolloin ne eivät kykene havaitsemaan ympäristön lämpötilaeroja. Lääketeollisuudessa tämä mahdollistaa lämpöreseptorien salpaamisen, jolloin tulehdussairauksista tai vakavista polttokivuista kärsivillä potilailla on mahdollisuus parantua ilman kipua. TRPV1-reseptorin puuttuminen antaa vilahduksen kehittyviin aivoihin, koska lämpö voi tappaa useimmat organismit riittävän suurina annoksina, joten tämä poistoprosessi osoittaa tutkijoille, miten kyvyttömyys aistia lämpöä voi olla haitallista eliön selviytymiskyvylle ja sitten kääntää tämän ihmisen lämpöhäiriöihin.

antagonistit estävät TRPV1: n toimintaa, mikä vähentää kipua. Tunnistettuja antagonisteja ovat kilpaileva antagonisti kapsatsepiini ja ei-kilpaileva antagonisti rutenium red. Nämä aineet voivat olla hyödyllisiä, kun niitä käytetään systeemisesti. Lääkeyhtiöt ovat kehittäneet lukuisia TRPV1-antagonisteja. TRPV1-reseptoriantagonistit ovat osoittaneet, että ne vähentävät tehokkaasti tulehduksellisen ja neuropaattisen kipumallien aiheuttamaa nociceptiota rotilla. Tämä osoittaa, että TRPV1 on kapsaisiinin ainoa reseptori ihmisellä, TRPV1-reseptoreihin vaikuttavia lääkkeitä voidaan käyttää MS-tautiin liittyvän neuropaattisen kivun, kemoterapian tai amputaation hoitoon sekä vaurioituneen kudoksen tulehdusvasteeseen liittyvän kivun, kuten nivelrikon hoitoon.

nämä lääkkeet voivat vaikuttaa ruumiinlämpöön (hypertermia), mikä on haaste terapeuttiselle käytölle. Esimerkiksi TRPV1-antagonisti AMG-9810: n käytön yhteydessä rotilla mitattiin ohimenevää lämpötilan nousua (~1 °C noin 40 minuutin ajan, palautuen lähtötilanteeseen 40 minuuttia). TRPV1: n rooli kehon lämpötilan säätelyssä on noussut esiin viime vuosina. Useiden trpv-selektiivisten antagonistien, jotka aiheuttavat lievää ruumiinlämmön nousua (hypertermia), perusteella ehdotettiin, että TRPV1 on tonaalisesti aktiivinen in vivo ja säätelee kehon lämpötilaa käskemällä kehoa ”viilentämään itseään”. Ilman näitä signaaleja keho ylikuumenee. Tämä selittää myös kapsaisiinin (TRPV1-agonisti) taipumuksen aiheuttaa hikoilua (eli: signaali alentaa kehon lämpötilaa). Tuoreessa raportissa havaittiin, että sisäelimissä on tonaalisesti aktiivisia TRPV1-kanavia, joilla on jatkuva kehon lämpötilaa alentava vaikutus. Äskettäin ehdotettiin, että TRPV1: n pääasiallinen tehtävä on kehon lämpötilan ylläpito. Kokeet ovat osoittaneet, että TRPV1: n salpaus nostaa kehon lämpötilaa useilla lajeilla, mukaan lukien jyrsijöillä ja ihmisillä, mikä viittaa siihen, että TRPV1 osallistuu kehon lämpötilan ylläpitoon. Vuonna 2008 AMG-517, erittäin selektiivinen TRPV1-antagonisti, jätettiin pois kliinisistä tutkimuksista hypertermian syy-yhteyden vuoksi (~38,3 °C: n keskimääräinen nousu, joka oli voimakkainta päivänä 1, mutta vaimeni päivinä 2-7. Klinikalla arvioitiin myös toista molekyyliä, SB-705498: aa, mutta sen vaikutusta ruumiinlämpöön ei raportoitu. Kun lisäämme ymmärrystä TRPV1: n modaliteettispesifisestä agonismista, näyttää siltä, että TRPV1: een kohdistuvalla seuraavan sukupolven terapeutiikalla on mahdollisuus sivuaskel-hypertermiaan. Lisäksi ainakin kahden indikaation tai lähestymistavan osalta tämä voi olla toissijainen kysymys. Jos terapeuttinen lähestymistapa (esim.analgesia) on agonistivälitteinen desensitisaatio, antagonistien vaikutusten hypertermisillä vaikutuksilla ei välttämättä ole merkitystä. Toissijaisesti käytettäessä TRPV1-antagonismia vaikeiden tilojen, kuten sydämen vajaatoiminnan hoidossa, lievän hypertermian kanssa voi olla hyväksyttävä vastapaino, vaikka bctc: llä, SB-366791: llä tai AMG-9810: llä hoidetuissa sydämen vajaatoiminnan jyrsijämalleissa ei havaittu hypertermiaa. TRPV1-proteiinin translaation jälkeinen muokkaus fosforylaatiolla on kriittinen sen toimivuuden kannalta. NIH: n julkaisemien raporttien mukaan TRPV1: n Cdk5-välitteistä fosforylaatiota tarvitaan sen ligandin aiheuttaman kanavan avautumiseen.

AgonistsEdit

TRPV1: tä aktivoivat lukuisat agonistit luonnollisista lähteistä. Agonistit, kuten kapsaisiini ja resiniferatoksiini, aktivoivat TRPV1: tä ja aiheuttavat pitkäaikaisessa käytössä TRPV1: n aktiivisuuden vähenemistä (siedätyshoito), mikä johtaa kivun lievenemiseen, kun TRPV1-välitteinen tulehdusmolekyylien vapautuminen vähenee altistuksen jälkeen haitallisille ärsykkeille. Agonisteja voidaan levittää paikallisesti kivuliaalle alueelle eri muodoissa, yleensä laastarina tai voiteena. Lukuisat kapsaisiinia sisältävät voiteet ovat saatavilla tiskin, joka sisältää pieniä pitoisuuksia kapsaisiinia (0,025-0,075%). On keskusteltu siitä, johtavatko nämä valmisteet todella TRPV1: n siedätyshoitoon; on mahdollista, että ne vaikuttavat vasta-ärsytyksen kautta. Uusia valmisteita, jotka sisältävät korkeampia kapsaisiinipitoisuuksia (jopa 10%), tutkitaan kliinisissä tutkimuksissa. Kahdeksan prosenttia kapsaisiinilaastareista on äskettäin tullut saataville kliiniseen käyttöön, ja sitä tukevat todisteet osoittavat, että 30 minuutin hoito voi tarjota jopa 3 kuukauden analgesian aiheuttamalla TRPV1: tä sisältävien neuronien regression ihossa. Tällä hetkellä nämä hoidot on annettava uudelleen säännöllisesti (joskin harvoin), jotta niiden analgeettinen vaikutus säilyy.

rasvahappometaboliittien

tiettyjen monityydyttymättömien rasvahappojen metaboliittien on osoitettu stimuloivan soluja TRPV1-riippuvaisesti. Linolihapon metaboliitit, mukaan lukien 13(S)-hydroksi-9Z,11e-oktadekadieenihappo (13(s)-HODE), 13(R)-hydroksi-9Z,11E-oktadekadieenihappo (13(R)-HODE, 9(S)-hydroksi-10(E),12(Z)-oktadekadieenihappo (9(s)-HODE), 9(R)-hydroksi-10(E),12(Z)-oktadekadieenihappo (9(r)-Hode) ja niiden vastaavat keto-analogit, 13-oksoodi ja 9-OKSOODI (katso 13-hode ja 9-Hode-osiot suorista vaikutuksista), aktivoivat perifeeristä ja keskushermoston kipua tunnistavia neuroneja. Raportit ovat eri mieltä näiden metaboliittien potensseista esimerkiksi voimakkaimman, 9(S)-Hoden kanssa, joka vaatii vähintään 10 mikromoolia litrassa. tai fysiologisempi pitoisuus 10 nanomoolia litrassa, joka aktivoi TRPV1: n jyrsijöiden neuroneissa. Näiden metaboliittien TRPV1-riippuvuus vaikuttaisi kuvastavan niiden suoraa vuorovaikutusta TPRV1: n kanssa. Vaikka TRPV1: n agonistit ovat verrattain heikkoja anandamidiin verrattuna, näiden linoleaattimetaboliittien on ehdotettu vaikuttavan TRPV1: n välityksellä jyrsijöiden kivun havaitsemiseen ja aiheuttavan vaurioita hengitysteiden epiteelisoluihin ja siten myötävaikuttavan astmatautiin hiirillä ja siten mahdollisesti myös ihmisillä. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).

hiirillä, marsuilla, ihmiskudoksilla ja marsuilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että toinen arakidonihapon metaboliitti, prostaglandiini E2, toimii prostaglandiini EP3 G-proteiiniin kytketyn reseptorinsa kautta yskävasteen laukaisemiseksi. Sen vaikutusmekanismiin kuuluu TRPV1-reseptorien (sekä TRPA1-reseptorien) aktivointi ja/tai herkistyminen, oletettavasti epäsuoran mekanismin avulla. EP3-reseptorin geneettinen polymorfismi (rs11209716) on yhdistetty ACE: n estäjien aiheuttamaan yskään ihmisillä.

Resolviini E1 (RvE1), rvd2 (KS.resolviinit), neuroprotesiini D1 (NPD1) ja maresiini 1 (mar1) ovat omega 3-rasvahappojen, eikosapentaeenihapon (rve1) tai dokosaheksaeenihapon (rvd2, NPD1 ja Mar1) metaboliitteja. Nämä metaboliitit kuuluvat metaboliittien erikoistuneeseen proresolving-välittäjäluokkaan (SPMS), joka toimii erilaisten tulehdusreaktioiden ja sairauksien ratkaisemiseen eläinmalleissa ja, ehdotetaan, ihmisissä. Nämä SPMs: t myös vaimentavat eläinmalleissa erilaisista tulehduspohjaisista syistä johtuvaa kipuhavaintoa. Niiden kipua vaimentavien vaikutusten taustalla oleva mekanismi sisältää TRPV1: n eston, luultavasti (ainakin tietyissä tapauksissa) epäsuoralla vaikutuksella, jossa ne aktivoivat muita reseptoreita, jotka sijaitsevat neuroneissa tai lähellä mikrogliaa tai astrosyyttejä. CMKLR1 -, GPR32 -, FPR2-ja NMDA-reseptoreiksi on ehdotettu reseptoreita, joiden kautta nämä SPMs-reseptorit toimivat TRPV1: n alasäätelyyn ja siten kivun havaitsemiseen.

Rasvahappokonjugaatit

n-Arakidonoyyli dopamiini, ihmisen keskushermostossa esiintyvä endokannabinoidi, rakenteeltaan kapsaisiinin kaltainen, aktivoi TRPV1-kanavan EC50-arvolla noin 50 nM.

n-Oleyyli-dopamiini, toinen endogeeninen agonisti, sitoutuu ihmisen VR1: een, jonka Ki on 36 Nm.

myös toisen endokannabinoidi anandamidin on osoitettu vaikuttavan TRPV1-reseptoreihin.

am404—parasetamolin aktiivinen metaboliitti (tunnetaan myös nimellä parasetamoli) —joka toimii anandamidin takaisinoton estäjänä ja COX-estäjä myös voimakkaana TRPV1-agonistina.

kasvien biosynteesissä kannabinoidissa kannabidiolissa näkyy myös TRPV1-reseptorien ”joko suora tai epäsuora aktivaatio”. TRPV1 kolokalisoi CB1-reseptoreilla ja CB2-reseptoreilla aistien ja aivojen neuroneissa, ja muut kasvien kannabinoidit kuten CBN, CBG, CBC, THCV ja CBDV ovat myös tämän ionikanavan agonisteja. On myös näyttöä siitä, että kannabiksen sekundaarimetabolomin muut kuin kannabinoidikomponentit, kuten myrseeni, aktivoivat TRPV1: tä.

Keskushermostomedit

TRPV1: tä esiintyy myös suurina pitoisuuksina keskushermostossa, ja sitä on ehdotettu käytettäväksi kivun lisäksi myös muiden sairauksien, kuten ahdistuksen hoitoon.Lisäksi TRPV1 näyttää välittävän pitkäaikaista synaptista masennusta (LTD) hippokampuksessa. LTD on yhdistetty uusien muistien tekemisen kyvyn heikkenemiseen, toisin kuin sen vastakohta long-term potentiation (LTP), joka auttaa muistin muodostumisessa. Monissa synapseissa esiintyvä dynaaminen LTD-ja LTP-kuvio antaa koodin muistin muodostumiselle. Pitkäaikainen masennus ja sitä seuraava synapsien karsiminen vähentyneellä aktiivisuudella on tärkeä osa muistin muodostumista. Rotan aivosiivuissa TRPV1: n aktivointi lämmön tai kapsaisiinin indusoimalla LTD: llä, kun taas kapsatsepiini esti kapsaisiinin kyvyn indusoida LTD. Aivoriihessä (solitary tract nucleus) TRPV1 ohjaa glutamaatin asynkronista ja spontaania vapautumista aivo – sisäelinten afferenteista-vapautumisprosesseista, jotka ovat aktiivisia normaaleissa lämpötiloissa ja siten täysin erillisiä TRPV1-vasteista kivuliaassa kuumuudessa. TRPV1: n moduloinnissa keskushermostossa voi siis olla terapeuttista potentiaalia, ehkä epilepsian hoitona (TRPV1 on jo ääreishermoston kivunlievityksen kohde).