geneettinen alttius ruokatorven syöpään

vaikka useimmat ruokatorven syövät kehittyvät satunnaisesti, on näyttöä geneettisestä tai perinnöllisestä alttiudesta pienessä osassa tapauksia. Sillä ESCC, ihosairaus tyloosi (nonepidermolyyttinen palmoplantar keratoderma) on liittynyt korkea syövän esiintyvyys kolmessa perheessä, jossa se osoittaa autosomaalinen hallitseva malli perintö ja arvioitu elinikäinen riski ESCC välillä 40% ja 92%.13 Linkitysanalyysissä on jalostettu periytyvä lokus pienelle alueelle kromosomissa 17q25, joka on nimetty TOC (tylosis ruokatorven syöpä) – lokukseksi. Sopusoinnussa yhteinen havainto, että familiaalinen syöpä oireyhtymät ovat myös osallisina sporadisia muotoja saman kasvaimen, on todettu, että menetys heterotsygositeetti (LOH) at 17q25 tapahtui 33 of 52 (68%) sporadisia ESCC tapauksissa.14 todennäköisin ehdokas geeni tässä lokuksessa on tällä hetkellä sytoglobiini geeni (KYGB), joka osoitettiin olevan downregulated ruokatorven kudoksessa potilailla, joilla on tyloosi ja myös hypermetyloitu satunnaisissa ruokatorven syöpä tapauksissa.15 sytoglobiinigeenissä ei kuitenkaan ole havaittu mutaatioita, eikä ole ehdotettu toiminnallista mekanismia sille, miten tämä geeni voi altistaa ESCC: lle.

vaikka tyloosi on ainoa tunnustettu escc: hen liittyvä familiaalinen oireyhtymä, on selvää, että familiaalinen aggregaatio osoittaa geneettistä alttiutta tälle taudille tietyissä korkean riskin väestöryhmissä, kuten Shanxin maakunnassa Pohjois-Keski-Kiinassa ja Golestanin maakunnassa Iranissa. Mielenkiintoista on, että toisin kuin länsimaiset väestöt (ja muut Aasian alueet), joissa jopa 90% ESCC: stä voidaan katsoa johtuvan tupakan tai alkoholin käytöstä, 16 tällaista altistumista näyttää olevan vähäistä Shanxin ja Golestanin maakunnissa, joihin liittyy muita tekijöitä, kuten perhehistoria ja ravinnon puute.17 Shanxin provinssissa yli 20% kaikista kuolemista on johtunut ESCC: stä tai mahasyövästä, ja äskettäisessä tutkimuksessa todettiin, että plce1-geenin yhteinen herkkyysalue, joka sijaitsee 10q23.18 yhden nukleotidin polymorfismit (SNP) tässä geenissä, liittyi ESCC: hen, jonka kerroin-suhde oli 1,34 ja jolla oli vahva tilastollinen merkitys.18 PLCE1 kuuluu fosfolipaasi C-proteiiniperheeseen ja sen tiedetään olevan vuorovaikutuksessa Rho-ja Ras-perheiden pienten Gtpaasien kanssa. PLCE1 knockout-hiiret ovat myös vastustuskykyisiä kemiallisesti indusoidulle ihon karsinogeneesille ja suolistokasvainten muodostukselle, kun ne risteytetään APCmin/+ – hiirten kanssa.19 näyttää siis siltä, että herkkyystutkimuksen PLCE1: n tulosten ja syövän välillä on ainakin uskottava yhteys.

muissa tutkimuksissa, jotka koskivat lähinnä japanilaisia ja kiinalaisia väestöjä ja joissa pääasialliset riskitekijät ovat tupakointi ja juominen, on lukuisia raportteja polymorfismien liittymisestä ESCC: hen.20 Suurin osa näistä tutkimuksista noudattaa kandidaattigeenin lähestymistapaa ja, mikä ei ehkä ole yllättävää, keskittyy geeneihin, jotka osallistuvat alkoholiaineenvaihduntaan, ksenobioottien vieroitukseen ja folaattimetaboliaan. Tutkituista geeneistä vahvin näyttö yhtymisestä näyttää olevan alkoholidehydrogenaasi – (ADH) ja aldehydidehydrogenaasi – (ALDH) – sukujen ja erityisesti ADH11-ja ALDH2-sukujen geeneillä. Japanilaisissa tapauksissa ja kontrolleissa tehdyssä laajassa tutkimuksessa yksilöitiin ja validoitiin 10 yksittäistä SNP: tä erillisessä kohortissa, ja nämä SNP: t paikallistettiin kahdelle erilliselle alueelle 4q21-23 ja 12q24.21 4q21-23 alueella on seitsemän ADH-geeniperheen jäsentä, mukaan lukien ADH1B1, ja escc: n riskin kertymäsuhde (tai) oli 1, 66 (P = 1, 4 × 10-2). Vastaavasti 12q24: n alueella on ALDH2-geeni ja siihen liittyi 1,85: N OR (P = 3,9 × 10-2). Lisäksi leikkaussali oli 2, 1 henkilöillä, joilla oli molemmat korkean riskin variantteja, ja adh1b: llä havaittiin synergistinen vaikutus alkoholinkäyttöön ja ALDH2: lla sekä alkoholinkäyttöön että tupakointiin.21 vaikka alkoholi itsessään ei vaikuta karsinogeenilta, se metaboloituu elimistössä ADH-entsyymien vaikutuksesta asetaldehydiksi, joka puolestaan hapettuu ALDH-entsyymien vaikutuksesta aldehydiksi. Asetaldehydin uskotaan olevan mahdollinen karsinogeeni, ja siksi vaikuttaa järkevältä, että polymorfismit, jotka vaikuttavat sen tuotannosta ja hajoamisesta vastaavien geenituotteiden toimintaan, voivat vaikuttaa syöpäriskiin.

koska tupakointi liittyy vahvasti ESCC: hen, ksenobioottista metaboliaa koskevissa tutkimuksissa keskitytään pääasiassa polymorfismeihin geeneissä, jotka vastaavat tupakansavussa olevien polysyklisten aromaattisten hiilivetyjen (PAH) aktivoinnista ja detoksifikaatiosta tai geeneissä, jotka suojaavat oksidatiiviselta stressiltä ja näiden aineiden aiheuttamilta DNA-vaurioilta. Näitä ovat sytokromi P450-superperheen (esim. CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) ja glutationi-s-transferaasiperheen (esim., GSTP1, GSTM1), jotka osallistuvat karsinogeenien aineenvaihduntaan ja detoksifikaatioon sekä DNA: n korjaukseen osallistuviin geeneihin, kuten ERCC1 (XPD) ja XRCC1. Vaikka on olemassa lukuisia raportteja näiden geenien polymorfismien yhteyksistä ja ESCC-riskistä, vain CYP1A1 ja ERCC1 (XPD) näyttävät olevan johdonmukaisesti merkittäviä dong et al: n tekemässä tuoreessa meta-analyysissä.22

näyttö familiaalisesta alttiudesta ja geneettisestä alttiudesta EAC: lle on paljon heikompaa kuin ESCC: llä, mikä saattaa johtua siitä, että esiintyvyys on suhteellisen pieni ja että riskiperheiden tunnistaminen on vaikeaa, jos niitä on olemassa. Kuitenkin, on kasvavaa näyttöä familiaalinen perintö alttius Barrett ruokatorvi ja lasten refluksitauti (GERD). Vuonna 2004 tehdyssä tutkimuksessa Chak et al ensimmäinen raportoitu mahdollinen familiaalinen alttius Barrett esophagus23 ja tämä sai tukea myöhemmässä tutkimuksessa, jossa he arvioivat, että jopa 7.3% Barrettin ruokatorvitapauksista saattaa liittyä familiaaliseen alttiuteen.24 viimeksi saman ryhmän tekemä polveutumisanalyysi osoitti, että familiaalinen Barrettin ruokatorvi voitaisiin parhaiten selittää autosomaalisesti periytyvällä, dominoivalla alttiusalleelilla, ja tähän alleeliin liittyvä suhteellinen riski arvioitiin 82.53.25 tähän mennessä ei ole tehty linkitysanalyysia eikä siksi ole tunnistettu kandidaatin lokusta tai geenejä. Vaikka gastroesofageaalinen refluksi ei tyypillisesti pidetä perinnöllinen sairaus, on jonkin verran näyttöä siitä, että näin voi olla, ainakin perheille, joissa on useita tapauksia vakavia lapsilla puhkeamista tauti. Hu et al tutki viittä perhettä ja havaitsi, että vaikea lapsipotilaiden gastroesofageaalinen refluksi näytti noudattavan autosomissa hallitsevaa perinnöllistä kaavaa ja että tämä liittyi lokuskikartoitukseen kromosomiin 13q14.26 seurantatutkimuksista huolimatta, kuitenkin, kyseinen geeni on edelleen vaikeasti tavoitettavissa.

tällä hetkellä tiedetään suhteellisen vähän polymorfismeista ja geeneistä, jotka saattavat altistaa EAC: lle. Tutkimukset ovat ilmoittaneet, että gstp1: n, GSTM1: n, GSTT1: n tai sykliini D1: n (CCND1) variantit voivat liittyä EAC: hen, mutta tulokset ovat epävarmoja ja joissakin tapauksissa ristiriitaisia.20 äskettäin Liu et al raportoi kuitenkin laajasta geneettisestä assosiaatiotutkimuksesta, ja he havaitsivat, että apoptoosireitin geeneissä olevat alleliset variantit liittyivät merkittävästi EAC-riskiin. Erityisesti kaspaasi-7: n (CASP7) ja kaspaasi-9: n (CASP9) geenien polymorfismeilla havaittiin olevan yhteys suurentuneeseen EAC-riskiin.27 mielenkiintoista on, että tässä tutkimuksessa havaittiin myös suojaava vaikutus (tai = 0,19) progesteronireseptorigeenin (PGR) muunnokselle, mutta tämä vaikutus havaittiin vain naisilla, joilla oli g-alleelin muunnos, eikä miehillä. Kirjoittajat ehdottavat, että PGR: n variantit ja sukupuolihormonin signalointireitti voivat siksi liittyä Sukupuolten eroihin EAC: n ilmaantuvuudessa.