varoitukset

sisältyvät kohtaan ”varotoimet”

varotoimet

potilaat, joilla on keuhkosairaus tai keuhkoinfektio

Tyvason tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on merkittävä taustalla oleva keuhkosairaus (esim.astma tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus). Potilaita, joilla on akuutti keuhkoinfektio, on tarkkailtava huolellisesti keuhkosairauden pahenemisen ja lääkkeen tehon heikkenemisen havaitsemiseksi.

oireisen Hypotension riski

Treprostiniili on keuhko-ja systeeminen vasodilataattori. Potilailla, joilla on alhainen systeeminen valtimopaine, Tyvaso-hoito voi aiheuttaa oireista hypotensiota.

maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavat

maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat titrataan hitaasti, koska tällaiset potilaat altistuvat todennäköisesti suuremmille systeemisille pitoisuuksille verrattuna potilaisiin, joilla on normaali maksan tai munuaisten toiminta .

verenvuotoriski

Tyvaso estää verihiutaleiden aggregaatiota ja lisää verenvuotoriskiä.

muiden lääkkeiden vaikutus Treprostiniiliin

sytokromi P450 (CYP) 2C8-entsyymin estäjän (esim.gemfibrotsiili) samanaikainen käyttö voi lisätä treprostiniilialtistusta (sekä Cmax-että AUC-arvo). CYP2C8-entsyymin indusoijan (esim.rifampiinin) samanaikainen käyttö voi vähentää treprostiniilialtistusta. Lisääntynyt altistus todennäköisesti lisää treprostiniilin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia, kun taas pienentynyt altistus todennäköisesti heikentää kliinistä tehoa .

Potilasneuvonnan tiedot

neuvo potilasta lukemaan FDA: n hyväksymät potilasmerkinnät (potilastiedot ja käyttöohjeet).

ohjaa potilaita Tyvason annosteluprosessiin, mukaan lukien annostelu, Tyvaso-Inhalaatiojärjestelmän asennus, käyttö, puhdistus ja huolto käyttöohjeiden mukaisesti .

laitteiden toimintahäiriöistä johtuvien lääkejakelun mahdollisten keskeytysten välttämiseksi potilailla tulee olla käytössään varalaite Tyvaso Inhalation System .

Jos suunniteltu hoitokerta jää väliin tai keskeytetään, hoitoa jatketaan mahdollisimman pian .

Jos Tyvaso joutuu kosketuksiin ihon tai silmien kanssa, potilasta on kehotettava huuhtelemaan välittömästi vedellä .

ei-kliininen toksikologia

karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikkeneminen

rotille tehtiin kahden vuoden karsinogeenisuustutkimus treprostiniilin inhalaatiolla tavoiteannoksilla 5, 26, 10, 6 ja 34, 1 mcg/kg / vrk. Treprostiniilin inhalaatioon ei liittynyt karsinogeenisuutta rotilla systeemisellä altistuksella, joka oli jopa 35-kertainen kliiniseen altistukseen nähden ylläpitoannoksella 54 mikrog. Geneettiset toksikologiset in vitro-ja in vivo-tutkimukset eivät osoittaneet treprostiniilin mutageenisia tai klastogeenisia vaikutuksia. Treprostiniilinatrium ei vaikuttanut uros-tai naarasrotien hedelmällisyyteen eikä parittelusuoritukseen, kun niitä annettiin jatkuvana ihonalaisena infuusiona enintään 450 ng/kg/min . Tässä tutkimuksessa uroksia annosteltiin 10 viikkoa ennen parittelua ja läpi 2 viikon parittelujakson. Naaraita annosteltiin parittelua edeltäneestä 2 viikosta raskauspäivään 6.

treprostiniilidiolamiinin oraalinen anto Triglyseridille.rasH2 hiirillä annoksilla 0, 5, 10 ja 20 mg/kg/vrk uroksilla ja 0, 3, 7, 5 ja 15 mg/kg/vrk naarailla päivittäin 26 viikon ajan ei todettu merkitsevästi kasvainten ilmaantuvuutta. AUC-arvoon perustuva altistus, joka saadaan suurimmilla miehillä käytetyillä annostasoilla, on noin 208-kertainen ja naisilla 460-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen 54 mikrog: n kerta-annoksen jälkeen.

Treprostiniilidiolamiinia testattiin in vivo rotan mikrotumakokeessa, eikä se aiheuttanut mikrotumaisten polykromaattisten punasolujen lisääntymistä.

Inhalaatiotoksisuus

rotille ja koirille, jotka saivat treprostiniilia päivittäin hengitettynä 3 kuukauden ajan, kehittyi hengitysteiden leesioita (hengitysteiden epiteelin degeneraatio, pikarisolun hyperplasia / hypertrofia, epiteelihaavauma, levyepiteelin degeneraatio ja nekroosi sekä keuhkoverenvuoto). Joitakin samoja leesioita, joita havaittiin hoidon lopussa lopetetuilla eläimillä (kurkunpään, keuhkojen ja nenäontelon leesiot rotilla ja kurkunpään leesiot koirilla), havaittiin myös 4 viikon toipumisajan jälkeen lopetetuilla eläimillä. Rotille kehittyi myös sydämenmuutoksia (degeneraatio/fibroosi). Näiden vaikutusten vaikutuksetonta annostasoa ei osoitettu rotilla (annettiin niinkin pieniä annoksia kuin 7 µg/kg/vrk), kun taas 107 µg/kg/vrk oli vaikutukseton annostaso koirilla.

2-vuotisessa rottatutkimuksessa treprostiniilin inhalaatiolla tavoiteannoksilla 5, 26, 10, 6 ja 34.1 mcg/kg/vrk, tutkimuksessa kuoli enemmän (11) Keski-ja suuriannoksisessa treprostiniiliryhmässä tutkimuksen 9 ensimmäisen viikon aikana verrattuna 1 verrokkiryhmään. Suurilla annoksilla miehillä esiintyi enemmän tulehdusta hampaissa ja esinahkarauhasessa, ja naisilla esiintyi enemmän tulehdusta ja uroteeliaalista hyperplasiaa virtsarakossa. Rotilla altistus oli keskitason annostasoilla noin 15-kertainen ja suurilla annoksilla noin 35-kertainen kliiniseen altistukseen verrattuna ylläpitoannoksen ollessa 54 mikrog.

käyttö erityisryhmillä

raskaus

Riskiseloste

rajalliset tapausraportit treprostiniilin käytöstä raskaana oleville naisille eivät riitä kertomaan lääkkeeseen liittyvästä haitallisen kehityksen riskistä. Pulmonaalihypertensioon liittyy kuitenkin riskejä äidille ja sikiölle (KS.kliiniset näkökohdat). Eläinkokeissa treprostiniililla ei havaittu lisääntymis-eikä kehityshäiriöitä altistuksen ollessa 9-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen Cmax-arvon perusteella ja AUC-arvon perusteella 145-kertainen 54 mikrog: n treprostiniilikerta-annoksen jälkeen.

arvioitua vakavien synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenojen riskiä ei tiedetä ilmoitetuissa potilasryhmissä. Kaikissa raskauksissa on taustalla syntymävian, menetyksen tai muun haitallisen lopputuloksen riski. Yhdysvalloissa yleisen väestön, arvioitu Tausta riski suurten syntymävaurioiden ja keskenmenon kliinisesti tunnustettu raskauksia on 2-4% ja 15-20%, vastaavasti.

kliiniset näkökohdat

sairauteen liittyvä äidin ja alkion ja sikiön riski

pulmonaalihypertensioon liittyy suurentunut äiti-ja sikiökuolleisuuden riski.

tiedot

eläinten lisääntymistutkimuksia on tehty treprostiniilillä jatkuvana ihonalaisena annosteluna ja treprostiniilidiolamiinilla suun kautta. Tiineillä rotilla treprostiniilin jatkuva ihonalainen infuusio organogeneesin ja myöhäisen raskausajan kehityksen aikana jopa 900 ng/kg/min suuruisilla annoksilla (ng/m2: lla mitattuna noin 117-kertainen ihmisen ihonalaisen infuusion aloitusnopeus ja noin 16-kertainen kliinisissä tutkimuksissa saavutettuun keskimääräiseen nopeuteen verrattuna) ei aiheuttanut näyttöä sikiölle aiheutuvista haitoista. Tiineillä kaneilla jatkuvien subkutaanisten treprostiniili-infuusioiden vaikutukset organogeneesin aikana rajoittuivat sikiön luustomuutosten lisääntymiseen (molemminpuolinen koko kylkiluu tai oikea kylkiluu lannerangan 1 kohdalla), joka liittyi emotoksisuuteen (painon ja ravinnon väheneminen) annoksella 150 ng/kg/min (noin 41-kertainen ihmisen ihonalaisen infuusion aloitusnopeus ng/m2: n perusteella ja 5-kertainen kliinisissä tutkimuksissa käytettyyn keskimääräiseen nopeuteen verrattuna). Rotilla treprostiniilin jatkuva ihonalainen infuusio implantaatiosta imetyksen loppuun asti enintään 450 ng/kg / min annoksilla ei vaikuttanut poikasten kasvuun eikä kehitykseen. Oraalisesti annetulla treprostiniilidiolamiinilla tehdyissä tutkimuksissa rotilla ei määritetty sikiön elinkelpoisuuteen / kasvuun, sikiön kehitykseen (teratogeenisuuteen) eikä syntymänjälkeiseen kehitykseen kohdistuvia haittavaikutuksia. Tiineillä rotilla ei havaittu merkkejä sikiölle aiheutuvista haitoista, kun treprostiniilidiolamiinia annettiin suun kautta suurimmalla testatulla annoksella (20 mg/kg/vrk), joka on noin 154-kertainen ihmisen altistukseen verrattuna, kun perusteena käytettiin Cmax-arvoa ja AUC-arvoa 54 mikrog: n kerta-annoksen jälkeen. Tiineillä kaneilla esiintyi sikiön ja pehmytkudoksen ulkoisia epämuodostumia ja sikiön luuston epämuodostumia. Annos, jolla ei havaittu haittavaikutuksia (0.5 mg / kg / vrk) vastaa noin 9-kertaista ja 145-kertaista altistusta ihmisen altistukseen verrattuna, kun perusteena on Cmax ja AUC 54 mikrog: n kerta-annoksen jälkeen. Eläinkokeissa ei havaittu treprostiniilihoitoon liittyviä vaikutuksia synnytykseen eikä synnytykseen. Eläinten lisääntymistutkimukset eivät aina ennusta ihmisen reaktiota.

imetys

Riskikoostumus

ei ole tietoa treprostiniilin esiintymisestä äidinmaidossa, vaikutuksista rintaruokittavaan lapseen tai vaikutuksista maidontuotantoon.

lapsipotilailla

turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole osoitettu. Tyvasoa koskeviin kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut alle 18-vuotiaita potilaita, jotta olisi voitu selvittää, reagoivatko he eri tavalla kuin vanhemmat potilaat.

geriatrinen käyttö

Tyvasolla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ollut riittävästi 65-vuotiaita tai sitä vanhempia potilaita sen määrittämiseksi, onko heillä erilainen vaste kuin nuoremmilla potilailla. Iäkkään potilaan annoksen valinnassa on yleensä oltava varovainen, koska maksan, munuaisten tai sydämen toimintahäiriöt ja muut samanaikaiset sairaudet tai muu lääkehoito ovat yleisempiä.

maksan vajaatoimintaa sairastavat

ihon alle annetun treprostiniilin plasmapuhdistuma pieneni jopa 80% potilailla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta. Uptitrate hitaasti hoidettaessa potilaita, joilla on maksan vajaatoiminta, koska systeemisen altistuksen lisääntymisen riski voi johtaa annosriippuvaisten haittavaikutusten lisääntymiseen. Treprostiniilia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla .

munuaisten vajaatoimintaa sairastavat

tutkimuksia ei ole tehty munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Koska treprostiniili ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa virtsan kautta, lääkkeen ja sen metaboliittien puhdistuma voi olla heikentynyt munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, ja näin ollen annosriippuvaiset haittavaikutukset voivat olla yleisempiä .