Varhaiskaudella

ennen eurooppalaisten tuloa nykyisen Uruguayn alueella asui pieni väestö, jonka määräksi arvioitiin enintään 5 000-10 000. Tärkeimmät ryhmät olivat seminomadiset Charrúa -, Chaná – (Chanáes) ja Guaraní-intiaanit. Itä-Paraguayn subtrooppisiin metsiin keskittyneet Guaranít perustivat joitakin siirtokuntia Uruguayn pohjoisosiin. Charrúat muuttivat kesäisin rantaan kalastamaan ja keräämään simpukoita, hedelmiä ja juuria ja siirtyivät talveksi sisämaahan metsästämään peuroja, rheitä ja pienempää riistaa boloilla (lyhyillä köysillä toisiinsa kytketyillä kivillä, joita heitetään saaliin pauloihin) sekä jousilla ja nuolilla. Päällikön alaisia 8-12 perheen yhtyeitä asui viidestä kuuteen mattatuuliliinoista valmistetun talon kylissä. Charrúat tunnettiin raivokkuudestaan taistelussa, jota he käyttivät hyväkseen laajentaakseen metsästysmaita ja vangitakseen naisia ja lapsia muista kylistä.

ensimmäinen Uruguayta tutkinut eurooppalainen oli espanjalainen purjehtija Juan Díaz de Solís vuonna 1516, jonka charrúan tai Guaranín soturit surmasivat ja söivät yhdessä useiden miestensä kanssa. Ferdinand Magellan ankkuroitui Montevideon tulevalle paikalle vuonna 1520, ja Sebastian Cabot johti espanjalaista retkikuntaa Río de la Plataa pitkin vuonna 1526, mutta he pitivät Banda Oriental del Río Uruguayta (”Uruguayjoen itärantaa”) sopimattomana asutukselle, koska siellä ei ollut mineraalirikkauksia eikä intiaaneja, jotka voitaisiin helposti orjuuttaa tai pakottaa palvelemaan Euroopan etuja. Jesuiittojen ja fransiskaanien lähetysasemia perustettiin Uruguayhin vasta 1620-luvulla, mutta siihen mennessä alkuperäisväestö oli alkanut romahtaa, sillä eurooppalaiset taudit tappoivat tuhansia.

lähialueiden karja, jonka annettiin liikkua vapaasti Uruguayn alueella, moninkertaistui vuosien saatossa, kunnes niiden määrä nousi miljooniin. Prosessin sanotaan saaneen alkunsa vuonna 1603, kun Paraguayn kuvernööri Hernando Arias de Saavedra lähetti joukon nautoja ja hevosia alavirtaan Asunciónista ja eläimet purettiin Uruguayn jokirannalle. Myöhemmin mestizo-sukuisia gauchoja metsästivät niiden nahkojen takia. Myös bandeirantes-ryhmät (tutkimusmatkailijat ja orjanmetsästäjät) Portugalin Brasiliasta tekivät hyökkäyksiä alueelle ja hyökkäsivät silloin tällöin siellä oleviin lähetysasemiin. Vuonna 1680 portugalilaiset perustivat Colônia do Sacramenton (espanjaksi ”Colonia del Sacramento”) Río de la Platalle vastapäätä Buenos Airesia. Siellä he kävivät salakuljetuskauppaa espanjalaisten uudisasukkaiden kanssa, jotka keräsivät suuria määriä hopeaa Ylä-Perun (nykyisen Bolivian) kaivoksista. Espanjan viranomaiset torjuivat tämän perustamalla San Felipe de Montevideon linnoitetuksi kaupungiksi vuonna 1726 ja hyökkäämällä Coloniaan, joka sittemmin vaihtoi omistajaa useita kertoja ennen kuin se luovutettiin Espanjalle vuonna 1777. Montevideosta tuli Etelä-Atlantin merkittävä espanjalaissatama, ja Banda Orientalin jakaminen valtaviksi, kuivaamattomiksi karjatiloiksi alkoi. Vuonna 1776 Banda Orientalista tuli osa Río de la Platan varakuningaskuntaa, jonka pääkaupunki oli Buenos Aires; Montevideo sai kuitenkin edelleen lähettää lähetyksiä suoraan Espanjaan sen sijaan, että olisi raivannut ne ensin Buenos Airesissa.

vuonna 1800 Montevideossa oli noin 10 000 ihmistä ja muualla Uruguayssa vielä 20 000. Noin kolmannes kaikista oli afrikkalaisia orjia, joista suurin osa työskenteli estancioilla (karjatiloilla), saladeroilla (lihansuolausoperaatioissa) ja kotitalouksissa. Uruguayn pieneen mutta kasvavaan keskiluokkaan kuului mestizolaisia ja eurooppalaisia sukujuuria omaavia pikkukauppiaita, käsityöläisiä ja armeijan upseereita. Yhteiskunnan huipulla olivat varakkaat kauppiaat, pankkiirit, estancierot (karjatilanomistajat) ja korkea-arvoiset valtion virkamiehet. Suurin osa eliitistä on lähtöisin Kataloniasta, Baskimaasta, Kanariansaarilta ja muista Espanjan Euroopan maista. Harvat Intiaaniryhmät säilyivät 1800-luvulle; viimeinen laajamittainen intiaanikansojen joukkomurha tapahtui Salsipuedeksessa vuonna 1831, ja vuosisadan puoliväliin mennessä alkuperäisväestön kulttuurista oli jäljellä niukasti jäänteitä.