USS John S. McCain vietti ensimmäisen palvelusvuotensa merikokeissa ja shakedown-koulutuksessa Atlantin valtamerellä ja Karibianmerellä. Alus oli yksi Mitscher-luokan suurista ja nopeista hävittäjäjohtajista, ja se kantoi uutta ohjusaseistusta ja toi uusia ideoita rungon suunnitteluun ja rakentamiseen. Tämä sotalaiva saapui Norfolkiin 19. toukokuuta 1955 aloittaakseen palveluksensa Operational Development Forcen mukana testaamassa uusia laitteita ja taktiikoita. Alus liikennöi Norfolkista 5. marraskuuta 1956 saakka, jolloin se lähti Hampton Roadsilta kohti Panaman kanavaa ja San Diegoa Kaliforniassa. Saavuttuaan 4. joulukuuta 1956 alus oli viisi kuukautta sotaharjoituksissa Tyynellämerellä Kalifornian edustalla.

hävittäjä lähti ensimmäiselle Kaukoidän risteilylleen 11.huhtikuuta 1957 ja Australian vierailun jälkeen alus liittyi Formosan (nykyisin Taiwan) partioon, jonka tehtävänä oli estää nationalististen ja kommunististen kiinalaisten joukkojen sotilaallinen yhteenotto. Alus palasi tästä tärkeästä tehtävästä San Diegoon 29. syyskuuta 1957.

John S. McCain lähti vuoden 1958 alussa uuteen kotisatamaansa Pearl Harboriin Havaijille ja alus osallistui laivaston sotaharjoituksiin ja sukellusveneidentorjuntaharjoituksiin seuraavat kahdeksan kuukautta. Alus lähti syyskuun alussa Formosa – Etelä-Kiinan merialueelle auttamaan seitsemättä laivastoa estämään kommunistien mahdollista maihinnousua Quemoyn ja Matsun saarille. Alus viipyi alueella, kunnes se palasi Pearl Harboriin 1.Maaliskuuta 1959.

tämä sotalaiva teki kolmannen komennuksensa Kaukoitään syksyllä 1959, josta se lähti 8.syyskuuta 1957 ja siirtyi suoraan Kaakkois-Aasian rannikolle. Alus oli lokakuussa Kalkutan edustalla Intiassa kuljettamassa lääkkeitä ja lahjoittamassa ruokaa ja rahaa tulvien uhreille. Tammikuussa 1960 tämä monipuolinen alus pelasti japanilaisen rahtialus Shinwa Marun koko 41-henkisen miehistön myrskyssä Etelä-Kiinan merellä. Alus palasi Pearl Harboriin 25.helmikuuta ja se aloitti ansaitun huolto-ja aluskoulutuksen.

John S. McCain lähti 7.maaliskuuta 1961 uuteen komennukseen seitsemännen laivaston kanssa viettäen puoli vuotta Laosin ja Vietnamin edustalla. Alus palasi Havaijin vesille palattuaan Pearl Harboriin 25. syyskuuta, jolloin Neuvostoliitto aloitti uudelleen ilmakehässä tehtävät ydinkokeet joitakin kuukausia myöhemmin, Yhdysvallat suunnitteli omaa Tyynenmeren alueen koesarjaa ja John S. McCain höyrysi Johnston Islandille 27.huhtikuuta 1962 osallistuakseen kokeisiin. Seuraavan puolen vuoden ajan alus liikennöi Havaijin ja Johnston Islandin välillä, mistä se lähti seuraavalle Risteilylleen Kaukoitään 28. marraskuuta 1962. Siellä alus palasi partiotehtäviin Etelä-Kiinan merelle ja Tonkininlahdelle avustaen Etelä-Vietnamin hallitusta sen taistelussa Vietkongia vastaan. Alus osallistui myös Formosan partiointiin salmessa ennen paluutaan Pearl Harboriin 16. kesäkuuta 1963. Alus lähti 23. maaliskuuta 1964 uudelleen matkaan taistellakseen metsästäjä-tappaja-ryhmän kanssa Japanin ja Filippiinien vesillä. Risteilyn aikana alus osallistui harjoituksiin muiden SEATO-maiden alusten sekä 7.laivaston yksiköiden kanssa. John S. McCain palasi Pearl Harboriin 11. Alus liikennöi Havaijin vesillä kevääseen 1965 saakka. Hävittäjä palasi Pearl Harboriin, minkä jälkeen se lähti puolen vuoden komennukselle läntiselle Tyynellemerelle. Syksyllä John S. McCain höyrysi Etelä-Vietnamin edustalla. Marraskuuta 1965 alus suojasi Vietkongin tehtäviä. Kaksi päivää myöhemmin alus purjehti Hongkongiin ja päätti vuoden Japanissa. Vuoden 1966 alussa Jatkettujen Kaukoidän operaatioiden jälkeen John S. McCain palasi Yhdysvaltain itärannikolle.

24.kesäkuuta 1966 John S. McCain poistettiin palveluksesta ja se siirtyi Philadelphian laivastontelakalle muutettavaksi ohjushävittäjäksi. Alus palautettiin palvelukseen 6.syyskuuta 1969 ja se nimettiin uudelleen DDG-36: ksi.