Farmakoterapeuttinen ryhmä: angiotensiini II-antagonistit, pelkkä ATC-koodi: C09ca03

vaikutusmekanismi

valsartaani on suun kautta otettuna tehokas ja spesifinen angiotensiini II (Ang II) – reseptorin antagonisti. Se salpaa selektiivisesti angiotensiini II: n tunnetut vaikutukset aiheuttavan AT1-reseptorin alatyypin.

valsartaanin aiheuttaman AT1-reseptorin salpauksen aiheuttama ang II: n pitoisuuden suureneminen plasmassa saattaa stimuloida salpaamatonta AT2-reseptoria, mikä näyttää tasapainottavan AT1-reseptorin vaikutusta.

valsartaanilla ei ole AT1-reseptorin osittaista agonistivaikutusta, ja valsartaanilla on paljon suurempi (noin 20 000-kertainen) affiniteetti AT1-reseptoriin kuin AT2-reseptoriin. Valsartaanin ei tiedetä sitoutuvan eikä salpaavan muita hormonireseptoreita tai ionikanavia, joiden tiedetään olevan tärkeitä kardiovaskulaarisen säätelyn kannalta.

valsartaani ei estä ACE: tä (tunnetaan myös nimellä kininaasi II), joka muuttaa Ang I: n Ang II: ksi ja hajottaa bradykiniiniä. Koska se ei vaikuta ACE: hen eikä vahvista bradykiniiniä tai substanssi-P: tä, angiotensiini II-antagonistit eivät todennäköisesti aiheuta yskää. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa valsartaania verrattiin ACE: n estäjään, kuivaa yskää esiintyi merkitsevästi (p<0, 05) vähemmän valsartaania saaneilla potilailla kuin ACE: n estäjää saaneilla potilailla (2, 6% VS 7, 9%). Kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli ollut kuivaa yskää ACE: n estäjähoidon aikana, 19, 5%: lla valsartaania saaneista koehenkilöistä ja 19, 0%: lla tiatsididiureettia saaneista koehenkilöistä esiintyi yskää verrattuna 68, 5%: iin ACE: n estäjää saaneista potilaista (P<0, 05).

kliininen teho ja turvallisuus

äskettäinen sydäninfarkti (vain 40 mg, 80 mg ja 160 mg)

valsartaanin akuuttia sydäninfarktia koskeva tutkimus (VALIANT) oli satunnaistettu, kontrolloitu, monikansallinen kaksoissokkotutkimus, johon osallistui 14 703 potilasta, joilla oli akuutti sydäninfarkti ja merkkejä, oireita tai radiologisia merkkejä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta ja / tai merkkejä vasemman kammion systolisesta toimintahäiriöstä (ilmeni ejektiofraktiona ≤40% radionuklidikammiokammiossa tai ≤35% ekokardiografiassa tai ventrikulaarisessa varjoainekuvauksessa). Potilaat satunnaistettiin valsartaanille, kaptopriilille tai näiden yhdistelmälle 12 tunnin-10 päivän kuluessa sydäninfarktioireiden alkamisesta. Hoidon keskimääräinen kesto oli kaksi vuotta. Ensisijainen päätetapahtuma oli aika kokonaiskuolleisuuteen.

valsartaani vähensi sydäninfarktin jälkeistä kokonaiskuolleisuutta yhtä tehokkaasti kuin kaptopriili. Kokonaiskuolleisuus oli samaa luokkaa valsartaaniryhmässä (19, 9%), kaptopriiliryhmässä (19, 5%) ja valsartaanin ja kaptopriilin yhdistelmäryhmässä (19, 3%). Valsartaanin ja kaptopriilin yhdistäminen ei tuonut lisähyötyä pelkkään kaptopriiliin verrattuna. Valsartaanin ja kaptopriilin kokonaiskuolleisuudessa ei havaittu eroa iän, sukupuolen, rodun, lähtötilanteen hoitojen tai perussairauden perusteella. Valsartaani oli myös tehokas pidentämään ja vähentämään kardiovaskulaarista kuolleisuutta, sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnan vuoksi, toistuvaa sydäninfarktia, elvytettyä sydänpysähdystä ja ei-kuolemaan johtanutta aivohalvausta (toissijainen yhdistetty päätetapahtuma).

valsartaanin turvallisuusprofiili vastasi sydämen sydäninfarktin jälkeistä hoitoa saaneiden potilaiden kliinistä kulkua. Munuaisten toiminnan osalta havaittiin seerumin kreatiniiniarvon kaksinkertaistumista 4, 2%: lla valsartaania ja kaptopriilia saaneista potilaista, 4, 8%: lla valsartaania ja kaptopriilia saaneista potilaista ja 3, 4%: lla kaptopriilia saaneista potilaista. Erityyppisistä munuaisten toimintahäiriöistä johtuvia keskeytyksiä esiintyi 1, 1%: lla valsartaanihoitoa saaneista potilaista, 1, 3%: lla valsartaania + kaptopriilia saaneista potilaista ja 0, 8%: lla kaptopriilia saaneista potilaista. Sydäninfarktin jälkeisen potilaan munuaistoiminnan arviointiin tulee sisällyttää munuaistoiminnan arviointi.

kokonaiskuolleisuudessa, kardiovaskulaarisessa kuolleisuudessa tai sairastuvuudessa ei havaittu eroja, kun beetasalpaajia annettiin yhdessä valsartaanin ja kaptopriilin yhdistelmän, pelkän valsartaanin tai pelkän kaptopriilin kanssa. Beetasalpaajaa saaneiden potilaiden kuolleisuus oli pienempi hoidosta riippumatta, mikä viittaa siihen, että beetasalpaajan tunnettu hyöty tässä potilasryhmässä säilyi tässä tutkimuksessa.

sydämen vajaatoiminta (vain 40 mg, 80 mg ja 160 mg)

Val-Heft oli satunnaistettu, kontrolloitu, monikansallinen valsartaanitutkimus lumelääkkeeseen verrattuna sairastuvuuden ja kuolleisuuden osalta 5 010 NYHA-luokan II (62%), III (36%) ja IV (2%) sydämen vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla, jotka saivat tavanomaista LVEF-hoitoa <40% ja vasemman kammion sisäistä diastolista halkaisija (lvidd) >2,9 cm/m2. Lähtötilanteessa hoidettiin ACE: n estäjiä (93%), diureetteja (86%), digoksiinia (67%) ja beetasalpaajia (36%). Seurannan keskimääräinen kesto oli lähes kaksi vuotta. Val-HeFT-valmisteen keskimääräinen vuorokausiannos oli 254 mg. Tutkimuksessa oli kaksi ensisijaista päätetapahtumaa: kokonaiskuolleisuus (kuolinaika) ja yhdistetty kuolleisuus ja sydämen vajaatoiminnan sairastuvuus (aika ensimmäiseen sairaustapahtumaan), jotka määriteltiin kuolemaksi, äkilliseksi kuolemaksi elvytyksen yhteydessä, sairaalahoidoksi sydämen vajaatoiminnan vuoksi tai laskimonsisäisen inotrooppisen tai vasodilatoivan aineen antamiseksi vähintään neljän tunnin ajan ilman sairaalahoitoa.

kokonaiskuolleisuus oli samaa luokkaa (p=NS) valsartaaniryhmässä (19, 7%) ja lumelääkeryhmässä (19, 4%). Ensisijainen hyöty oli 27, 5% (95% CI: 17-37%) ensimmäisen sydämen vajaatoiminnan sairaalahoidon aikaisen riskin väheneminen (13, 9% vs. 18, 5%). Tulokset näyttivät suosivan lumelääkettä (yhdistetty kuolleisuus ja sairastuvuus oli 21, 9% lumelääkeryhmässä ja 25, 4% valsartaaniryhmässä) potilailla, jotka saivat kolmoisyhdistelmää ACE: n estäjä, beetasalpaaja ja valsartaani.

niiden potilaiden alaryhmässä, jotka eivät saaneet ACE: n estäjää (n=366), hyöty sairastuvuudesta oli suurin. Tässä alaryhmässä kokonaiskuolleisuus väheni valsartaanilla merkitsevästi 33% (95%: n luottamusväli: 6-58%) lumelääkkeeseen verrattuna (17, 3% valsartaanilla vs. 27).1% lumelääkettä) ja yhdistetty kuolleisuus-ja sairastuvuusriski pieneni merkitsevästi, 44% (24, 9% valsartaania vs. 42, 5% lumelääkettä).

potilailla, jotka saivat ACE: n estäjää ilman beetasalpaajaa, kokonaiskuolleisuus oli sama (p=NS) valsartaaniryhmässä (21, 8%) ja lumelääkeryhmässä (22, 5%). Yhdistetty kuolleisuus-ja sairastuvuusriski pieneni merkitsevästi, 18, 3% (95%: n luottamusväli: 8-28%) valsartaaniryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna (31, 0% vs. 36, 3%).

Val-HeFT-kokonaispopulaatiossa valsartaanihoitoa saaneilla potilailla todettiin lumelääkkeeseen verrattuna merkitsevää paranemista NYHA-luokassa ja sydämen vajaatoiminnan merkeissä ja oireissa, kuten hengenahdistuksessa, väsymyksessä, turvotuksessa ja arvoissa. Valsartaanilla hoidettujen potilaiden elämänlaatu oli parempi, mikä osoitettiin Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life-pistearvon muutoksella lähtötilanteesta päätetapahtumassa kuin lumelääkkeellä. Valsartaanihoitoa saaneiden potilaiden ejektiofraktio suureni merkitsevästi ja LVIDD pieneni merkitsevästi lähtötilanteesta päätetapahtumassa lumelääkkeeseen verrattuna.

hypertensio (vain 80 mg, 160 mg ja 320 mg)

valsartaanin antaminen hypertensiopotilaille alentaa verenpainetta vaikuttamatta pulssinopeuteen.

useimmilla potilailla antihypertensiivinen vaikutus alkaa 2 tunnin kuluessa suun kautta annetun kerta-annoksen jälkeen, ja suurin verenpaineen lasku saavutetaan 4-6 tunnin kuluessa. Verenpainetta alentava vaikutus jatkuu yli 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Verenpainetta alentava vaikutus on huomattavassa määrin havaittavissa 2 viikon kuluessa toistuvassa annostelussa, ja maksimivaikutus saavutetaan 4 viikon kuluessa ja säilyy pitkäaikaishoidossa. Yhdessä hydroklooritiatsidin kanssa saavutetaan merkittävä verenpaineen aleneminen.

valsartaanihoidon äkilliseen lopettamiseen ei ole liittynyt rebound-hypertensiota eikä muita kliinisiä haittatapahtumia.

hypertensiivisillä tyypin 2 diabetesta ja mikroalbuminuriaa sairastavilla potilailla valsartaanin on osoitettu vähentävän albumiinin erittymistä virtsaan. MARVAL (mikroalbuminurian väheneminen valsartaanilla) – tutkimuksessa arvioitiin albumiinin erittymisen virtsaan (UAE) vähenemistä valsartaanilla (80-160 mg/vrk) verrattuna amlodipiiniin (5-10 mg/vrk) 332 tyypin 2 diabeetikolla (keski-ikä 58 vuotta; 265 miestä), joilla oli mikroalbuminuria (valsartaani: 58 µg/min; amlodipiini: 55, 4 µg/min), normaali tai korkea verenpaine ja joilla munuaisten toiminta säilyi (veren kreatiniiniarvo <120 µmol/l). 24 viikon kohdalla UAE: n pitoisuus laski valsartaanilla 42% (p<0, 001) (- 24, 2 µg/min; 95% CI: – 40, 4-19, 1) ja noin 3% (- 1.7 µg/min; 95%: n luottamusväli: – 5, 6-14, 9) amlodipiinilla, vaikka verenpaineen lasku oli samansuuruista molemmissa ryhmissä.

Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) – tutkimuksessa selvitettiin edelleen valsartaanin tehoa Arabiemiirikuntien verenpainepotilaiden vähentämisessä 391 hypertensiivisellä potilaalla (BP=150/88 mmHg), joilla oli tyypin 2 diabetes, albuminurian keskiarvo=102 µg/min; 20-700 µg/min) ja munuaistoiminnan säilyminen (seerumin kreatiniinin keskiarvo = 80 µmol / l). Potilaat satunnaistettiin saamaan yksi 3 valsartaaniannoksesta (160, 320 ja 640 mg/vrk) ja heitä hoidettiin 30 viikkoa. Tutkimuksen tarkoituksena oli määrittää optimaalinen valsartaaniannos UAE: n vähentämiseksi hypertensiivisillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Viikon 30 kohdalla Yhdistyneissä arabiemiirikunnissa prosentuaalinen muutos väheni merkitsevästi, 36% lähtötilanteesta 160 mg: n valsartaaniannoksella (95%: n luottamusväli: 22-47%) ja 44% 320 mg: n valsartaaniannoksella (95%: n luottamusväli: 31-54%). Pääteltiin, että 160-320 mg valsartaania vähensi kliinisesti merkitsevästi tyypin 2 diabetesta sairastavien hypertensiivisten potilaiden Arabiemiirikunnissa.

kahdessa laajassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET (jatkuva telmisartaani yksin ja yhdistettynä ramipriilin Global Endpoint-tutkimukseen) ja VA NEPHRON-D (Veterans Affairs nefropatia diabeteksessa)) on tutkittu ACE: n estäjän ja angiotensiini II-reseptorin salpaajan yhdistelmän käyttöä.

ONTARGET-tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli anamneesissa kardiovaskulaarinen tai aivoverenkiertohäiriö tai tyypin 2 diabetes mellitus, johon liittyi viitteitä loppuelinvauriosta. VA NEFRON-D oli tutkimus potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus ja diabeettinen nefropatia.

näissä tutkimuksissa ei ole havaittu merkittävää suotuisaa vaikutusta munuais-ja/tai kardiovaskulaarisiin tuloksiin eikä kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja / tai hypotension riskin havaittiin lisääntyneen monoterapiaan verrattuna. Koska näillä tuloksilla on samanlaiset farmakodynaamiset ominaisuudet, niillä on merkitystä myös muille ACE: n estäjille ja angiotensiini II-reseptorin salpaajille.

ACE: n estäjiä ja angiotensiini II-reseptorin salpaajia ei sen vuoksi tule käyttää samanaikaisesti potilailla, joilla on diabeettinen nefropatia.

ALTITUDE (Aliskireenitutkimus tyypin 2 diabeteksessa käyttäen sydän-ja munuaissairauden päätetapahtumia) oli tutkimus, jonka tarkoituksena oli testata, mitä hyötyä aliskireenin lisäämisestä ACE: n estäjän tai angiotensiini II-reseptorin salpaajan standardihoitoon olisi tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus, sydän-ja verisuonitauti tai molempia. Tutkimus lopetettiin varhaisessa vaiheessa, koska haittavaikutusten riski oli suurentunut. Sydän-ja verisuonitautikuolemia ja aivohalvauksia ilmoitettiin lukumääräisesti useammin aliskireeniryhmässä kuin lumeryhmässä, ja aliskireeniryhmässä raportoitiin useammin haittatapahtumia ja vakavia haittatapahtumia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten toimintahäiriö) kuin lumeryhmässä.

lapsipotilaat

hypertensio

valsartaanin verenpainetta alentavaa vaikutusta on arvioitu neljässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa 561: llä 6-alle 18-vuotiaalla lapsipotilaalla ja 165: llä 1-6-vuotiaalla lapsipotilaalla. Munuais-ja virtsatiehäiriöt sekä lihavuus olivat yleisimpiä verenpaineeseen mahdollisesti vaikuttavia perussairauksia näihin tutkimuksiin osallistuneilla lapsilla.

kliiniset kokemukset 6-16-vuotiailla tai sitä vanhemmilla lapsilla

kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 261 hypertensiivistä 6-16-vuotiasta lapsipotilasta, potilaat, jotka painoivat <35 kg saivat 10, 40 tai 80 mg valsartaanitablettia vuorokaudessa (pieni, keskisuuri ja suuri annos), ja potilaat, jotka painoivat 35 kg, saivat 20, 80 ja 160 mg valsartaanitabletteja vuorokaudessa (Alhainen, keskikokoiset ja suuret annokset). Kahden viikon kuluttua valsartaani alensi sekä systolista että diastolista verenpainetta annoksesta riippuvalla tavalla. Kaiken kaikkiaan kolme valsartaaniannosta (pieni, keskitasoinen ja suuri) alensi systolista verenpainetta merkitsevästi 8, 10 ja 12 mmHg lähtötasosta. Potilaat satunnaistettiin joko jatkamaan saman valsartaaniannoksen saamista tai vaihtamaan lumelääkkeeseen. Potilailla, jotka saivat edelleen keskisuuria ja suuria valsartaaniannoksia, systolinen verenpaine oli vähintään -4 ja -7 mm Hg pienempi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Pientä valsartaaniannosta saaneilla potilailla systolinen verenpaine oli vähintään samanlainen kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Valsartaanin annoksesta riippuvainen antihypertensiivinen vaikutus oli kaiken kaikkiaan yhdenmukainen kaikissa demografisissa alaryhmissä.

toisessa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 300 hypertensiivistä 6-alle 18-vuotiasta lapsipotilasta, tutkimukseen osallistuneet potilaat satunnaistettiin saamaan valsartaani-tai enalapriilitabletteja 12 viikon ajan. Lapset, joiden paino oli ≥18 kg – <35 kg, saivat 80 mg valsartaania tai 10 mg enalapriilia; ≥ 35 kg – <80 kg saivat 160 mg valsartaania tai 20 mg enalapriilia; ≥80 kg saivat 320 mg valsartaania tai 40 mg enalapriilia. Systolisen verenpaineen lasku oli samaa luokkaa valsartaania (15 mmHg) ja enalapriilia (14 mmHg) saaneilla potilailla (non-inferiority p-arvo <0, 0001). Diastolisen verenpaineen aleneminen oli valsartaanilla 9, 1 mmHg ja enalapriilillä 8, 5 mmHg.

kolmannessa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 150 6-17-vuotiasta hypertensiivistä lapsipotilasta, tutkimukseen oikeutetut potilaat (systolinen verenpaine ≥95.prosenttipiste iän, sukupuolen ja pituuden suhteen) saivat valsartaania 18 kuukauden ajan turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi. Tutkimukseen osallistuneista 150 potilaasta 41 sai myös samanaikaista verenpainelääkitystä. Potilaille annettiin aloitusannos ja ylläpitoannos painoluokkien mukaan. Potilaat, joiden paino oli ≥18 – < 35 kg, ≥35 – < 80 kg ja ≥ 80 – < 160 kg, saivat 40 mg, 80 mg ja 160 mg ja annokset titrattiin 80 mg: aan, 160 mg: aan ja 320 mg viikon kuluttua. Puolet tutkimukseen osallistuneista potilaista (50, 0%, n=75) sairasti kroonista munuaistautia, ja 29, 3% (44) potilaista sairasti kroonista munuaistautia vaiheessa 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1, 73m2) tai vaiheessa 3 (GFR 30-59 mL/min/1, 73m2). Systolinen verenpaine laski keskimäärin 14, 9 mmHg kaikilla potilailla (lähtötilanne 133, 5 mmHg), 18, 4 mmHg kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla (lähtötilanne 131, 9 mmHg) ja 11.5 mmHg potilailla, joilla ei ollut kroonista munuaistautia (lähtötilanne 135, 1 mmHg). Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat verenpaineen kokonaiskontrollin (sekä systolinen että diastolinen verenpaine <95.prosenttipiste), oli hieman suurempi kroonista munuaistautia SAIRASTANEESSA ryhmässä (79, 5%) kuin ei-kroonista munuaistautia sairastaneessa ryhmässä (72, 2%).

kliininen kokemus alle 6-vuotiailla lapsilla

kolmessa kliinisessä tutkimuksessa oli mukana 291 iältään 1-5-vuotiasta potilasta. Näihin tutkimuksiin ei osallistunut alle 1-vuotiaita lapsia.

ensimmäisessä tutkimuksessa, johon osallistui 90 potilasta, ei voitu osoittaa annosvastetta, mutta toisessa tutkimuksessa, johon osallistui 75 potilasta, suurempiin valsartaaniannoksiin liittyi suurempi verenpaineen lasku.

kolmas tutkimus oli 6 viikkoa kestänyt satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, jossa arvioitiin valsartaanin annosvastetta 126: lla 1-5-vuotiaalla lapsella, joilla oli kohonnut verenpaine ja joilla oli tai ei ollut kroonista munuaistautia, ja joka satunnaistettiin joko 0, 25 mg/kg tai 4 mg / kg. Päätetapahtumassa systolisen verenpaineen (MSBP)/ diastolisen verenpaineen (Mdbp) lasku valsartaaniannoksella 4, 0 mg/kg verrattuna valsartaaniannokseen 0.25 mg / kg oli vastaavasti 8, 5/6, 8 mmHg ja 4, 1/0, 3 mmHg (p=0, 0157/p<0, 0001). Vastaavasti myös kroonista munuaistautia sairastavien potilaiden alaryhmässä MSBP/MDBP-arvo väheni valsartaaniannoksella 4, 0 mg/kg verrattuna arvoon 0, 25 mg/kg (9, 2/6, 5 mmHg vs 1, 2/ +1, 3 mmHg).

Euroopan lääkevirasto on luopunut velvollisuudesta toimittaa valsartaanitutkimusten tulokset kaikissa lapsipotilaiden sydämen vajaatoimintaa ja sydämen vajaatoimintaa sairastavissa potilasryhmissä äskettäisen sydäninfarktin jälkeen. KS.kohta 4. 2 TIEDOT käytöstä lapsilla.