epävarmat muunnokset (vus) ovat geenitestauksen osa-alue, jota pidetään usein haasteena. Miten selitän tämän tuloksen potilaalleni? Muuttaako tämä tulos sitä, miten hoidan potilasta? Vanhempi geneetikko Jennifer Schleit kuvaili, miksi muunnokset luokitellaan VUS: ksi ja mitä voidaan tehdä uudelleenluokittelun edistämiseksi.

mitä jos se on VUS?

GEENIMUUNNOSTEN luokittelu ACMG: n ohjeiden mukaan on yleensä viisivaiheinen järjestelmä, jossa kuvataan tarvittavan näytön määrä ja laatu, jotta muunnos voidaan luokitella patogeeniseksi, todennäköisesti patogeeniseksi, merkitykseltään epävarmaksi muunnokseksi (vus), todennäköisesti hyvänlaatuiseksi tai hyvänlaatuiseksi. Jos muunnos luokitellaan VUS: ksi, se tarkoittaa, että tulkintahetkellä ei ollut riittävästi näyttöä sen määrittämiseksi, liittyykö muunnos tautiin vai ei.

”voi olla, että kyseinen muunnos on harvinainen, mutta sitä ei ole tunnistettu sairastuneilla yksilöillä. Tai tunnistettu variantti voi olla eri mekanismi kuin mitä kyseiselle geenille tiedetään. Esimerkiksi geenien deleetio, jossa on raportoitu vain toimintakyvyn vahvistumista. Siksi emme voi olla varmoja, onko kyseisellä muunnoksella kliinistä merkitystä, Schleit sanoi.

Jos varianttia on raportoitu henkilöillä, joilla on sairaus, mutta varianttia esiintyy myös lukuisilla terveillä kontrolliyksilöillä, on usein vaikea määrittää, merkitseekö tämä muunnoksen heikentynyttä penetraatiota vai onko variantti yleinen hyvänlaatuinen muunnos, joka on tunnistettu kliinisessä geneettisessä testauksessa ja joka virheellisesti liitetään fenotyyppiin.

”ACMG: n ohjeiden mukaan ajoneuvoyhdistelmää ei tule käyttää kliinisessä päätöksenteossa. Jos potilaalla todetaan olevan VUS, kaikkien kliinisten päätösten tulee perustua henkilökohtaiseen ja perhehistoriaan eikä VUS: n läsnäoloon, Schleit korosti.

Schleit korosti edelleen, että ACMG suosittelee jatkotestauksen jatkamista lisätodisteiden tuottamiseksi, jotka voivat mahdollistaa näiden muunnosten uudelleenluokittelun.

”emme ehkä ymmärrä variantin kliinistä merkitystä juuri nyt, mutta on hyvin todellinen mahdollisuus, että variantti on selitys potilaalle.”

mitä voin tehdä auttaakseni uudelleenluokittelussa?

ajan myötä, kun lisää todisteita tulee saataville, variantteja voidaan luokitella uudelleen.

”potilaat, joilla on samanlainen fenotyyppi, voidaan tunnistaa samasta muunnoksesta. Tämä olisi lisänäyttöä, jota sitten voitaisiin käyttää uudelleenluokittelun tukena, Schleit sanoi.

lisäksi perheen eriytymistutkimukset voivat antaa näyttöä luokituksen muuttamisen tueksi.

”myös normaalien kohorttien sekvensointi aiemmin testaamattomista etnisistä tai maantieteellisistä populaatioista, funktionaalisten tutkimusten loppuun saattaminen tai samantyyppisten vaihtoehtojen löytäminen voivat kaikki tukea uudelleenluokittelua”, Schleit luetteli.

Schleit sanoi, että uudelleenluokittelu on laboratorion ja lääkärin yhteistyöprosessi.

”aluksi potilaan kliiniset tiedot, mukaan lukien yksityiskohtaiset fenotyyppitiedot ja perheen sairaushistoria, ovat erittäin tärkeitä kliinisen tulkinnan kannalta”, Schleit sanoi.

”on hyödyllistä tarkastella sukuhistoriaa nähdäkseen, voisivatko rotuerottelututkimukset olla informatiivisia. Onko sukuhistoria Yhdenmukainen kyseisen geenin periytymistyypin kanssa? Onko muita perheenjäseniä, joita asia koskee ja joihin se ei vaikuta, joita voitaisiin testata?”, Schleit luetteli.

myös etäisesti sairastuneet henkilöt voivat antaa todella vahvaa näyttöä. Jos sinulla on yksilöitä, jotka ovat serkkuja ja voit osoittaa, että on erottelu kahden yksilön fenotyyppi.

perhetutkimuksia harkittaessa on kuitenkin tärkeää pitää mielessä sairauden alkamisikä.

”esimerkiksi, jos potilaalla on myöhemmin alkava sairaus, joka ilmenee myöhemmin elämässä, vaikkapa 40-tai 50-vuotiaana, siinä tilanteessa ei ole hyödyllistä testata nuoria perheenjäseniä, ellei heillä ole taudin oireita. Laboratorio voi tunnistaa VUS: n näistä nuorista perheenjäsenistä, mutta he voivat olla liian nuoria sanomaan, kehittyykö heille fenotyyppi. Näissä tilanteissa nuorempien perheenjäsenten testaaminen ei anna mitään näyttöä uudelleenluokittelusta, Schleit kuvaili.

joissakin tapauksissa itse geenistä ei välttämättä tiedetä tarpeeksi tietoa. ”Merkitykseltään epävarmat geenit tarvitsevat vielä enemmän näyttöä taudin geenien yhteydestä. Tämä voi tulla ylimääräisistä perheistä tai funktionaalisista tutkimuksista jne.”, Schleit jatkoi, mutta korosti, että monissa tapauksissa uudelleenluokittelu ei ole vielä mahdollista.

”joskus saattaa olla kyse vain odottamisesta. Ajan myötä voi löytyä uutta todistusaineistoa, joka tukee uudelleenluokittelua.”

uudelleenluokittelun konkreettiset hyödyt geneettiselle yhteisölle: ”Raportoinnin läpinäkyvyys on erittäin tärkeää”

tiedon kertymisen kannalta on tärkeää, että korkeakoulut, terveydenhuoltolaitokset ja teollisuus tekevät yhteistyötä ja tekevät yhteistyötä, jotta geneettiset tiedot raportoidaan ja toiminnalliset tutkimukset saadaan päätökseen. Schleit antaa esimerkin jph2-geenistä. Tämän geenin muunnokset luokiteltiin usein Vussiksi, koska geenin roolia sydänsairauksissa ei ymmärretty riittävästi. Äskettäin julkaistu raportti, jossa kuvattiin hypertrofista kardiomyopatiaa sairastavien jph2-varianttien erottelua kuudessa perheessä, on nyt mahdollistanut sen, että variantteja voidaan luokitella uudelleen VUS: stä todennäköisesti patogeenisiin ja edelleen patogeenisiin. 1

” Vannisen et al. potilaiden hoidon, tutkimuksen ja diagnostisen laboratorion yhteistyö mahdollisti potilaiden ja heidän perheidensä kliinisen historian perusteellisen analyysin yhdistämisen geneettisiin testituloksiin.”

lopuksi Schleit katsoi, että raportoinnin avoimuus on äärimmäisen tärkeää, jotta uudelleenluokittelu voidaan sallia.

”laboratorioiden on esitettävä yksityiskohtaiset tulkinnat, joissa esitetään kaikki todisteet, joita on käytetty raportoitujen muunnosten luokittelussa, tai tekniset rajoitukset, jotka voivat sisältyä testaukseen. Näin on helpompi pitää silmällä uusia merkityksellisiä julkaisuja variantti tai geeni, tai jopa yhteyttä tutkija tutkii, että geeni tai häiriö,” Schleit sanoi.

hyvällä tuurilla tällainen yhteistyö voi johtaa uusiin, kliinisesti vaikuttaviin tutkimuksiin.