À l’éditeur:

L’Orénitram (treprostinil oral, un analogue de la prostacycline) a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2013 pour améliorer la capacité d’exercice chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) du groupe 1 de l’Organisation mondiale de la Santé, et il est devenu disponible sur le marché en juin 2014. L’essai pivot qui a servi de base à l’approbation de la FDA était l’essai clinique randomisé contrôlé par placebo qui utilisait l’orénitram en monothérapie dans l’HTAP (1). Cet essai clinique randomisé, le Treprostinil oral en monothérapie pour le traitement de l’HTAP (FREEDOM-M), a montré une amélioration statistiquement significative à 12 semaines de la distance de test de 6 minutes de marche corrigée par placebo de 23 m, ce qui est ce que beaucoup sur le terrain estiment être inférieur à un changement de distance cliniquement pertinent (2). L’approbation de la FDA a également suggéré de manière surprenante l’utilisation de l’orénitram en remplacement des thérapies analogiques prostanoïdes déjà infusées ou inhalées, tout en reconnaissant que cette suggestion n’est pas fondée. Les études de « transition » auto-contrôlées sont en cours et n’ont pas encore été rapportées.

Le sous-groupe exact de patients atteints d’HTAP qui bénéficieraient de l’utilisation de l’orénitram n’est pas clair pour le moment. Deux autres essais cliniques randomisés n’ont pas montré de bénéfice de l’Orénitram associé à d’autres vasodilatateurs spécifiques de l’HTAP (3, 4) (tableau 1). Bien que des essais en tête-à-tête n’aient pas été effectués et qu’il est peu probable qu’ils le soient, les preuves actuelles, à mon avis, ne soutiennent pas l’utilisation de l’orénitrame en remplacement, en remplacement ou en ajout à l’un des vasodilatateurs d’HTAP actuellement disponibles. Ceci est particulièrement pertinent, car j’ai observé de manière anecdotique que ce médicament était commercialisé dans des zones et des établissements où les thérapies prostanoïdes infusées ne sont pas disponibles, et donc le filet de sécurité des thérapies de secours efficaces (en cas d’urgence nécessitant un état de non-intervention orale tel qu’un traumatisme ou une cholécystite aiguë) n’est pas disponible.

De plus, l’approbation de l’orénitram soulève des questions sur les critères d’approbation des médicaments par la FDA pour les HAP en particulier, et pour les autres maladies orphelines en général. Après avoir été rejeté deux fois par la FDA, l’Orénitram a ensuite été approuvé sur la base de ce que je considère comme des preuves décevantes (tableau 1).

Bien que l’utilisation de l’orénitram chez un patient qui est médicalement qualifié pour les analogues prostanoïdes, mais qui, pour une raison quelconque, n’est absolument pas en mesure de recevoir des traitements perfusés (ou inhalés), et qui avait été maximisé sur les autres traitements oraux (c’est-à-dire les antagonistes des récepteurs de l’endothéline et les inhibiteurs de la phospho-diestérase-5 ou les stimulateurs de la guanylate cyclase), peut avoir du sens, le bénéfice d’une telle utilisation est théorique et sans preuves tangibles à l’appui.

Un argument en faveur de l’utilisation de l’orénitram est qu’il peut être efficace chez les patients qui ont accès à des doses plus faibles et ont donc plus de chances de tolérer le médicament et d’obtenir des doses plus élevées et vraisemblablement plus efficaces, comme suggéré par FREEDOM-C (3). Cependant, je mettrais en garde contre l’analyse des sous-groupes (5), et les résultats de FREEDOM-C2 contredisent cet argument (4) (tableau 1), car la disponibilité des doses de départ d’Orénitram inférieures n’a pas réellement modifié les résultats neutres de l’étude.

D’autres contre-arguments qui peuvent également expliquer les résultats des études FREEDOM incluent que les doses totales obtenues dans les essais n’étaient pas suffisamment élevées et que les centres d’hypertension pulmonaire n’ont acquis suffisamment d’expérience dans les schémas complexes d’up-titrage que plus tard, car les essais étaient en cours (y compris après la commercialisation trois fois par jour). À mon avis, ces affirmations, bien que valides, relèvent de la catégorie de la génération d’hypothèses, plutôt que de la catégorie des preuves tangibles.

Les risques potentiels de l’utilisation de l’orénitram comprennent un abus potentiel pour remplacer d’autres médicaments de l’HTAP avec une efficacité documentée, une fausse assurance conduisant à un retard dans l’aiguillage vers des centres expérimentés dans l’utilisation de prostanoïdes perfusés, un coût financier pour la société, mon observation anecdotique de sous-estimer les dangers de l’arrêt et / ou de la reprise abrupte de l’Orénitram aux doses initiales, l’utilisation potentielle par des fournisseurs et des centres qui ne disposent pas de prostanoïdes perfusés comme support en cas d’urgence, et la définition d’un seuil inacceptable pour l’approbation des médicaments par la FDA en maladies orphelines. Ce rapport résumé des risques (réels) et des bénéfices (non vérifiés) de l’utilisation de l’orénitrame dans les HTAP est préoccupant.

À mon avis, l’orénitram est similaire à l’endroit où se trouvait le Nesiritide il y a une décennie (6), sans répondre aux exigences minimales d’efficacité, tout en privant potentiellement les patients atteints d’HTAP d’autres thérapies efficaces bien établies. La communauté de l’hypertension pulmonaire espère que l’orénitram aura un destin différent de celui du Nesiritide, en attendant plus de données d’essais cliniques. Avoir une thérapie analogique prostanoïde orale efficace et bien tolérée a été un rêve pour la communauté de l’hypertension pulmonaire. Malheureusement, à mon avis, nous n’en sommes pas encore là.