QUELS SONT LES MÉCANISMES CELLULAIRES SOUS-JACENTS À L’OSMORÉCEPTION ?

Les solutés « efficaces » sont ceux qui pénètrent lentement ou pas du tout dans les cellules, créant ainsi un gradient osmotique qui provoque un efflux d’eau des cellules osmoréceptrices. Le rétrécissement résultant des neurones osmosensibles a été trouvé pour activer des conductances cationiques non sélectives membranaires qui génèrent un courant vers l’intérieur; s’il est d’une ampleur suffisante, la dépolarisation résultante du neurone osmorécepteur produit alors un potentiel d’action.10 Inversement, les solutés « inefficaces » qui pénètrent dans les cellules ne créent facilement aucun gradient osmotique et ont donc peu ou pas d’effet sur le volume cellulaire des osmorécepteurs. Les études électrophysiologiques des neurones de l’OVLT montrent qu’ils présentent des changements dans la vitesse de déclenchement du potentiel d’action qui varient proportionnellement à la tonicité du liquide extracellulaire, soutenant la probabilité que ces cellules représentent des neurones osmosensoriels.5 Les changements évoqués osmotiquement de la vitesse de déclenchement des neurones OVLT régulent à leur tour de manière synaptique l’activité électrique des neurones effecteurs en aval, notamment les neurones magnocellulaires AVP dans le SON et le PVN, par des changements gradués dans la libération du neurotransmetteur excitateur glutamate. Ce mécanisme concorde bien avec la relation observée entre l’effet de solutés spécifiques tels que le sodium, le mannitol et le glucose sur la sécrétion d’AVP (figure 2).

La présomption selon laquelle le volume cellulaire des cellules osmoréceptrices représente l’événement de signalisation primaire par lequel les osmorécepteurs détectent des changements dans la tonicité du liquide extracellulaire soulève des dilemmes intéressants. Premièrement, la plupart des cellules du corps régulent leur volume pour prévenir ou minimiser les effets néfastes du gonflement ou du rétrécissement des cellules sur les fonctions cellulaires. Cependant, si les osmorécepteurs affichaient des augmentations ou des diminutions de régulation du volume en réponse à des changements de tonicité extracellulaire, cela ne permettrait pas une osmolalité plasmatique absolue autour de laquelle l’homéostasie des fluides corporels est maintenue; c’est-à-dire que l’hyperosmolalité chronique ne provoquerait pas de stimuli soutenus à la sécrétion d’AVP et à la soif. Les résultats obtenus à l’aide de neurones OVLT dans des cultures dispersées à court terme suggèrent en effet que ces cellules ne régulent pas le volume, ce qui correspond à leur fonction supposée d’osmorécepteurs cérébraux primaires.11 La question de savoir si cela est également vrai après de longues périodes de changements soutenus de tonicité n’a pas été étudiée. Deuxièmement, en réponse à des changements chroniques de tonicité, les neurones magnocellulaires AVP subissent des effets opposés à ceux attendus. Ces neurones s’agrandissent en réponse à l’hypertonicité chronique12 et se rétrécissent en réponse à l’hypotonicité chronique.13 Ceci est supposé être le résultat de changements dans la machinerie de synthèse cellulaire; la régulation à la hausse des nombreuses protéines nécessaires à l’augmentation de la synthèse de l’AVP pendant l’hypertonie chronique provoque une hypertrophie cellulaire, et la régulation à la baisse de ces protéines pendant l’hypotonie chronique produit les effets opposés. Ainsi, le véritable déterminant de l’activité des osmorécepteurs doit être le degré d’étirement de la membrane cellulaire des osmorécepteurs, avec des effets ultérieurs sur les canaux activés par l’étirement ou inactivés par l’étirement, plutôt que la taille absolue des neurones.10 En ce sens, les osmorécepteurs fonctionnent comme des mécanorécepteurs qui détectent le degré d’étirement de la membrane au niveau cellulaire, similaire à la fonction des barorécepteurs au niveau vasculaire.

Le mécanisme d’osmosensation cellulaire utilisé par les cellules OVLT est un potentiel récepteur dépolarisant intrinsèque, que ces cellules génèrent à travers un complexe de transduction moléculaire. Des résultats récents suggèrent que cela inclut probablement des membres de la famille des vanilloïdes potentiels récepteurs transitoires (TRPV) des protéines du canal cationique. Ces canaux sont généralement activés par étirement de la membrane cellulaire pour provoquer une conductance non sélective des cations, avec une préférence pour le Ca2+. De multiples études ont caractérisé divers membres de la famille des TRPV en tant que mécanorécepteurs cellulaires dans différents tissus.14

Les études in vitro et in vivo de la famille des protéines des canaux cationaires TRPV fournissent des preuves du rôle des protéines TRPV1, TRPV2 et TRPV4 dans la transduction des stimuli osmotiques chez les mammifères.15 Un variant trpv1 N-terminal est exprimé dans les cellules OVLT, et les souris trpv1-null présentent des défauts de sécrétion d’AVP stimulée osmotiquement et de soif.5 L’expression hétérologue du gène trpv2 dans les cellules de l’ovaire de hamster chinois (CHO) provoque une activation de l’influx Ca2+ en réponse à l’hypotonicité, une réponse qui peut être imitée par l’étirement de la membrane cellulaire.15 les cellules transfectées au trpv4 répondent de manière similaire à l’hypotonicité et à l’étirement mécanique, et elles présentent des diminutions de régulation du volume déficientes en réponse à l’hypoosmolalité.16 Mais les études in vivo ont donné des résultats incohérents. les souris trpv4-Null ont une réponse AVP potentialisée à un stimulus hypertonique et hypovolémique combiné dans une étude17, mais des réponses émoussées de la sécrétion d’AVP et de la soif à un stimulus hypertonique sélectif dans une autre.18 Ces résultats ne sont pas nécessairement contradictoires car la sécrétion d’AVP et la soif sont probablement sous contrôle bimodal; c’est-à-dire qu’elles sont stimulées par l’hypertonicité et inhibées par l’hypotonicité.19 À l’appui de cette possibilité, le traitement par la desmopressine conduit à une hyponatrémie chez les souris trpv4-null mais pas chez les témoins de type sauvage, indiquant un échec de l’inhibition osmotique de la consommation d’alcool.18 Ainsi, différents canaux et / ou différents ensembles de cellules osmoréceptrices peuvent médier des réponses opposées à l’étirement de la membrane cellulaire, bien que les neurones inhibiteurs osmosensibles n’aient pas encore été identifiés dans l’OVLT.5

Les études combinées à ce jour appuient donc fortement la caractérisation de TRPV1, TRPV2 et TRPV4 comme osmomécano-TRPs.15 Cependant, malgré le caractère très prometteur de ces résultats, plusieurs dilemmes sont évidents en ce qui concerne leur implication dans l’osmoréception cérébrale. Premièrement, il est frappant de constater que les animaux avec des délétions génétiques de membres individuels de la famille des TRPV manifestent une sécrétion et une soif d’AVP émoussées, mais ont une osmolalité plasmatique basale normale. Ces résultats contrastent nettement avec les animaux présentant des lésions qui détruisent l’OVLT et l’hypothalamus environnant, dans lesquels la sécrétion d’AVP stimulée par osmose et la soif sont pratiquement abolies, conduisant à une osmolalité plasmatique chroniquement élevée. Cela augmente la probabilité que différents canaux ioniques, ou éventuellement des combinaisons de sous-unités de différents canaux, médient l’osmoresponsivité dans le cerveau et compensent l’absence de canaux ioniques individuels. Deuxièmement, il est surprenant que tous les canaux TRPV semblent être activés par l’étirement membranaire, y compris le gonflement cellulaire induit par l’hypotonicité extracellulaire, alors que des études in vitro sur des osmorécepteurs putatifs OVLT ont indiqué que le mécanisme responsable de l’activation hyperosmolaire de ces cellules est l’activation d’une conductance cationique inactivée par l’étirement qui répond au rétrécissement cellulaire.10 Il reste à répondre à ces questions et à d’autres avant de bien comprendre les osmorécepteurs cérébraux et leur fonctionnement.