J’ai entendu dire que si l’aspirine devait passer par le processus d’approbation de la FDA d’aujourd’hui, il ne serait jamais approuvé pour une utilisation en vente libre, car il fait tellement de choses. Dernièrement, il a été difficile de couvrir la recherche biomédicale chez les enfants sans tomber sur un autre médicament également approuvé par la FDA et qui semble également avoir de multiples utilisations: la rapamycine.

C’est un médicament qui cible une voie fondamentale pour presque toutes les cellules du corps, mais qui est apparemment bon pour presque tout. Mais comment un médicament peut-il toucher autant de cellules, de tissus et d’organes et être à la fois efficace et sûr?

Trouvée pour la première fois dans les années 1960 dans des bactéries du sol collectées sur l’île de Pâques (le nom du médicament vient du nom natal de l’île, Rapa Nui), la rapamycine est un antibiotique, antifongique et immunosuppresseur d’origine naturelle. Il est couramment utilisé pour prévenir le rejet chez les patients greffés d’organes ou de moelle osseuse. Il a également la particularité d’avoir été l’un des premiers médicaments à voir sa cible identifiée biochimiquement: la protéine bien nommée « cible mammalienne de la rapamycine », ou mTOR.

Depuis sa découverte, les chercheurs ont découvert que le mTOR joue un rôle central dans la vie de la cellule: Il agit comme une sorte de routeur cellulaire, dirigeant les signaux de l’extérieur de la cellule vers des mécanismes qui pilotent les processus liés à la croissance cellulaire, à la production de protéines et au métabolisme. Il influence également la croissance des vaisseaux sanguins, ou angiogenèse, et a un rôle à jouer pour aider les cellules souches à conserver leur « tige » – deux fonctions importantes qui influencent la croissance des tumeurs.

Alors que la croissance et le métabolisme sont en quelque sorte un fil conducteur, ce qui m’a frappé, c’est le large éventail de maladies dans lesquelles la rapamycine et ses descendants sont étudiés comme traitements possibles, des malformations vasculaires aux troubles neurocognitifs, des troubles du vieillissement prématuré aux maladies rénales, des cardiomyopathies génétiques à de multiples types de cancer.

« La voie mTOR est impliquée dans de nombreux processus cellulaires, c’est pourquoi elle est impliquée dans de nombreux contextes différents », explique Joyce Bischoff, biologiste vasculaire qui étudie le mTOR dans le contexte des hémagiomes, un groupe d’anomalies vasculaires caractérisées par une prolifération de masses de vaisseaux sanguins. « Il est également très réglementé, il y a donc de nombreuses possibilités de dérégulation. »

Outre sa préférence pour une cible omniprésente, la rapamycine a une longue liste d’attractions en tant que thérapie potentielle en pédiatrie, au sommet de laquelle se trouve sa longévité: Il est utilisé depuis près de deux décennies. « Il existe une longue histoire d’utilisation de la rapamycine chez les enfants. Nous savons quels sont les effets secondaires et ils sont relativement bénins « , souligne Amy Roberts, généticienne cardiovasculaire qui met en place un essai de rapamycine pour les cardiomyopathies causées par des mutations dans les gènes qui affectent mTOR. « Le fait qu’il soit déjà approuvé par la FDA, bien compris biochimiquement et qu’il présente un bon profil de sécurité signifie qu’il est relativement facile de l’introduire en clinique pour d’autres conditions. »

« Une chose que nous savons sur la voie mTOR est que vous avez besoin de la bonne quantité de signalisation pour éviter la maladie. »

En citant le profil de sécurité de la rapamycine, Roberts soulève un point intéressant: Si le mTOR est la boîte de jonction de tant de fonctions fondamentales dans tant de cellules et de tissus, pourquoi la rapamycine n’est-elle pas extrêmement toxique? Une réponse pourrait être que, comme la plupart des médicaments inhibiteurs, la rapamycine n’est pas efficace à 100%. Au contraire, il permet à une signalisation de s’échapper, suggérant que son véritable mécanisme d’action dans toutes ces maladies consiste à amener une signalisation incontrôlée à un niveau plus sain. « Une chose que nous savons sur la voie mTOR est que vous avez besoin de la bonne quantité de signalisation pour éviter la maladie », explique Bischoff. « C’est lorsque les cellules ont trop ou trop peu d’activité mTOR que vous voyez des problèmes. »

Scott Armstrong – hématologue au Dana–Farber / Children’s Hospital Cancer Center (DF / CHCC) qui, avec Lewis Silverman, mène un essai visant à bloquer le mTOR dans les leucémies pédiatriques – propose une deuxième théorie, qui aborde également les différents rôles et effets du mTOR dans différents tissus: « Ce qu’est et ce qu’une cellule fait est déterminé par lequel de ses gènes sont activés et désactivés. Le mTOR va avoir des effets différents dans les cellules sanguines, les cellules cardiaques et les neurones, car bien qu’il aide toutes ces cellules à traiter les signaux de l’extérieur, la façon dont ces signaux sont perçus par les cellules dépend des gènes disponibles pour « entendre » le signal. »

La rapamycine sera brevetée dans quelques années, ce qui ouvrira le marché à la production de génériques et réduira potentiellement le coût du médicament. Et son histoire ne s’arrête pas là: des entreprises comme Pfizer et Novartis travaillent sur des bloqueurs mTOR de nouvelle génération comme le RAD001 (un médicament de Novartis) qui promettent plus de spécificité et d’efficacité. « Il y a beaucoup d’inhibiteurs de mTOR en préparation », selon le neurologue Mustafa Sahin, qui pense que ce descendant de la rapamycine pourrait aider les enfants atteints de sclérose tubéreuse, une condition neurocognitive causée par un mauvais câblage dans le cerveau. « Et avec l’intérêt croissant pour les maladies rares, je suis assez confiant que les entreprises continueront à consacrer des ressources à cette voie. »