La RIM-687 Diminue les COV et les Crises de douleur chez les patients atteints de DCS dans l’essai de phase 2a
Six mois de traitement par voie orale avec la RIM-687 ont réduit de manière sûre et efficace le nombre de crises vaso-occlusives (COV) et d’autres crises de douleur associées à la maladie chez les adultes atteints de drépanocytose (DCS), montrent les données mises à jour d’un essai clinique de phase 2a.
La plupart des avantages ont été observés lorsque les patients ont reçu les doses les plus élevées, ont noté ses chercheurs, et la combinaison du traitement avec l’hydroxyurée ne semblait pas apporter d’avantages supplémentaires.
« Je suis encouragé par les données supplémentaires de cette lecture, en particulier à la lumière des défis liés à la pandémie de COVID-19 », a déclaré Biree Andemariam, MD, investigateur principal de l’essai, dans un communiqué de presse. Andemariam est directeur de l’Institut de drépanocytose de la Nouvelle-Angleterre à UConn Health et professeur associé à l’École de médecine de l’Université du Connecticut.
« Cela inclut un profil de sécurité favorable de l’IMR-687, un taux plus faible de COV / SCPC et d’hospitalisations liées aux COV dans le bras de monothérapie de Population A1, et des améliorations de plusieurs résultats de biomarqueurs dans les groupes de monothérapie et d’association », a-t-elle ajouté.
Andemariam a également noté que les gouttes de « biomarqueurs cliniquement utilisés de l’inflammation et du stress cardiaque » observés dans le groupe de monothérapie suggèrent que « des doses plus élevées d’IMR-687 peuvent avoir de nouveaux avantages anti-inflammatoires et cardiovasculaires dans la drépanocytose. »
Rahul Ballal, PhD, président-directeur général d’Imara, qui développe la thérapie, a déclaré que ces résultats » débutent une année importante de lectures de données » pour son entreprise.
Imara prévoit de rendre compte des mises à jour sur l’extension séparée mais ouverte de l’essai de phase 2a (NCT04053803) d’ici fin juin, et de présenter les données détaillées de l’étude principale (NCT03401112) lors d’une prochaine réunion médicale.
Les données provisoires d’Ardent, un essai de phase 2b (NCT04474314) testant des doses plus élevées d’IMR-687, sont également attendues d’ici la fin de l’année.
L’IMR-687 agit en bloquant la phosphodiestérase 9 (PDE9), une enzyme présente dans les globules rouges qui détruit normalement une molécule de signalisation appelée guanosine monophosphate cyclique (cGMP), dont les niveaux sont généralement plus bas chez les personnes atteintes de SCD.
En supprimant la PDE9 et en augmentant les niveaux de cGMP, on pense que l’IMR-687 réactiverait la production d’hémoglobine fœtale dans les globules rouges, soulageant finalement les symptômes de la DCS et diminuant les complications. L’hémoglobine fœtale est une forme d’hémoglobine, principalement présente chez les nouveau-nés, qui transporte l’oxygène plus efficacement que son homologue adulte.
L’IMR-687 a reçu les désignations de médicament orphelin, de voie rapide et de maladie pédiatrique rare de la Food and Drug Administration des États-Unis, ainsi que le statut de médicament orphelin de la Commission européenne en tant que traitement potentiel de la DCS. Ceux-ci sont destinés à accélérer le développement et l’examen de la thérapie.
L’essai clinique de phase 2a a évalué l’innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique de l’IMR-687 (son mouvement dans, à travers et hors du corps), la pharmacodynamique (ses effets sur le corps) et son efficacité contre un placebo chez 93 adultes âgés de 18 à 55 ans atteints de SCD.
L’étude a été divisée en quatre sous-études: deux testant l’IMR-687 seul (groupe A et A1) et les deux autres (groupe B et B1) évaluant le traitement en association avec l’hydroxyurée — un traitement approuvé pour réduire la fréquence des crises de douleur et le besoin de transfusions sanguines chez les patients atteints de DCS.
Les participants ont reçu au hasard 50 mg ou 100 mg d’IMR-687, ou un placebo, une fois par jour pendant quatre ou 12 semaines, après quoi les doses d’IMR-687 ont été doublées jusqu’à la semaine 16 ou 24.
Des données intermédiaires antérieures du groupe A ont montré que le traitement était généralement sûr et entraînait une augmentation des taux d’hémoglobine fœtale et du nombre de globules rouges contenant de l’hémoglobine fœtale, ou cellules F, lorsqu’il était administré aux doses les plus élevées (100 mg et 200 mg).
Les résultats nouvellement annoncés se sont concentrés sur les données des 18 patients du groupe A1 et des 14 du groupe B1.
Les participants des deux groupes ont reçu soit un placebo pendant 24 semaines, soit 50 mg (groupe B1) ou 100 mg (groupe A1) d’IMR-687 pendant quatre semaines, après quoi la dose a été doublée jusqu’à la semaine 24 (environ six mois). Le groupe B1 a également été traité avec de l’hydroxyurée.
Les résultats ont montré que le profil d’innocuité de l’IMR-687 était cohérent avec celui rapporté dans les analyses précédentes, avec les effets indésirables les plus courants (effets secondaires), y compris la SCD avec crise, nausées et maux de tête.
Dans le groupe A1, une proportion plus faible de patients traités par IMR-687 ont présenté des COV/SCPC que ceux sous placebo (58 % contre 83 %), ce qui reflète une baisse de 25 %. Le taux d’hospitalisations liées aux COV était également deux fois plus faible dans le groupe IMR-687 que dans le groupe placebo (33 % contre 66 %).
Notamment, aucun changement significatif n’a été observé dans les taux d’hémoglobine et d’hémoglobine fœtale et dans le nombre de cellules F après six mois de traitement par IMR-687, même si une augmentation des taux d’hémoglobine fœtale a été observée lorsque la dose a été doublée après quatre semaines.
L’initiation de la dose la plus élevée (200 mg) a également été associée à une réduction plus importante des niveaux de biomarqueurs de l’hémolyse (destruction des globules rouges), de l’inflammation et du stress cardiaque.
Des réductions dose-dépendantes des marqueurs d’hémolyse ont également été observées chez les participants du groupe B1 recevant la thérapie combinée, mais les niveaux de biomarqueurs d’inflammation et de stress cardiaque ont légèrement augmenté, par rapport aux valeurs avant le traitement.
De plus, malgré une augmentation globale des taux d’hémoglobine fœtale et des cellules F chez les patients traités en association, leurs taux de COV/SCPC et d’hospitalisations liées aux COV étaient similaires à ceux sous hydroxyurée plus un placebo.
Les données globales de l’essai ont montré que l’IMR-687 était généralement bien toléré en traitement unique et en association avec l’hydroxyurée à toutes les doses, la libération a également été notée, et que les deux schémas thérapeutiques présentaient un profil pharmacocinétique similaire.
- Détails de l’auteur
