Le diabète sucré de type 2 (T2DM) et l’hypertension sont des facteurs de risque établis de maladie cardiovasculaire (MCV), et les personnes atteintes de T2DM et d’hypertension ont un risque accru de mortalité cardiovasculaire (CV) par rapport à celles atteintes de l’une ou l’autre condition seule. On suggère que ce risque excessif est dû à l’effet synergique sur les gros et les petits vaisseaux sanguins simultanément, réduisant ainsi le potentiel de garantie compensatoire protégeant les organes des conséquences néfastes des dommages causés à l’un ou l’autre lit vasculaire. Le rôle principal du système vasculaire est de fournir de l’oxygène et des nutriments aux tissus — que ce soit le cœur, le cerveau ou les reins. Les modifications fonctionnelles survenant dans le T2DM et les conditions hypertensives modifient de manière significative le stress hémodynamique sur le cœur et d’autres organes. Cependant, les différentes physiologies, mécanismes et changements au niveau microvasculaire diffèrent de ceux au niveau macrovasculaire dans le T2DM et l’hypertension, qui à leur tour ont des implications significatives en ce qui concerne le risque futur de CV.

Anatomie vasculaire dans les maladies cardiovasculaires

Bien qu’il existe de plus en plus de preuves que l’arbre veineux régule le débit cardiaque et le liquide circulant dans l’ensemble du corps, la majorité de la pathologie se produit dans la circulation artérielle. De manière générale, l’arbre artériel s’étendant de la grande artère coronaire aux minuscules capillaires est composé de quatre composants – artères élastiques (conduites), artères conduites musculaires, artérioles de résistance musculaire et capillaires – représentant chacun un système vasculaire distinct (Fig. 1) avec un rôle distinct à jouer dans la circulation. L’élastine et le collagène, les principales protéines structurelles des artères élastiques et musculaires, fournissent respectivement une résistance mécanique à la paroi vasculaire pour la conduite du sang du cœur vers les organes périphériques. Leur abondance le long de l’axe aortique longitudinal est largement déterminée pendant la phase de développement et reste assez stable après cela, en raison du roulement extrêmement faible. L’architecture de base de l’arbre artériel présente un changement progressif par rapport à l’élastine prédominante et aux cellules lisses vasculaires au niveau de l’arc aortique, cédant progressivement la place à un milieu riche en collagène par l’aorte distale (tableau 1). Au cours des cinq derniers centimètres de l’aorte thoracique et des branches aortiques, il y a une transition rapide vers une artère musculaire à cellules lisses à prédominance de collagène et vasculaire. Dans les artérioles de résistance et les capillaires, les cellules du muscle lisse vasculaire (VSM) deviennent de plus en plus clairsemées jusqu’à ce qu’il ne s’agisse que d’une seule couche cellulaire dans les branches terminales. Les cellules VSM ont des origines embryonnaires différentes dans les lits de vaisseaux, avec des vaisseaux élastiques et musculaires proximaux dérivés du tissu ectodermique, tandis que les petits lits musculaires et les artérioles ont une origine mésodermique. Ainsi, la formation de la microcirculation est le résultat du processus complexe d’angiogenèse à partir de ces tissus mésodermiques qui a lieu au cours du développement embryonnaire ainsi qu’à l’âge adulte (p.ex. pendant les conditions hypoxiques). Ces différences d’embryologie ont des conséquences pharmacologiques et cliniques potentielles plus tard dans la vie car on pense qu’elles déclenchent des effets différentiels de certaines classes de vasodilatateurs tels que les inhibiteurs calciques ou les antagonistes des récepteurs α-adrénergiques sur les cellules VSM proximales versus distales.

Hiérarchie structurelle de l’arbre artériel dans les conditions de santé et de maladie

Lésions des organes cibles hypertensives chez les personnes atteintes de diabète

L’une des caractéristiques des lésions vasculaires hypertensives est l’augmentation de la rigidité artérielle dans les grandes artères élastiques. La rigidité artérielle contribue à la pathogenèse de l’athérosclérose et prédit indépendamment la mort du CV après ajustement pour l’hypertension, l’âge et le sexe chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, d’hypertension essentielle et de T2DM. Une plus grande rigidité artérielle et un dysfonctionnement des cellules endothéliales vasculaires ont été rapportés chez les patients atteints de T2DM. La T2DM et l’hypertension concomitantes sont également associées à une rigidité artérielle plus élevée que l’une ou l’autre condition seule, indépendamment des facteurs de risque CV conventionnels tels que le sexe, les antécédents de tabagisme et l’origine ethnique. De plus, chez les personnes diabétiques, les types cellulaires qui maintiennent l’intégrité de la paroi vasculaire dans la macrocirculation sont plus sujets aux dommages, en particulier en présence de facteurs de risque CV. Ces modifications macrovasculaires, cependant, sont évidentes aux stades prédiabétique et préhypertenseur, ce qui soulève la possibilité d’une étiologie vasculaire dans la pathogenèse du diabète et de l’hypertension.

Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la plus grande rigidité artérielle chez les patients atteints de T2DM et d’hypertension. Une glycémie élevée est un déterminant majeur de la rigidité artérielle et de l’épaisseur du milieu intimal carotidien (IMT), cette dernière étant une autre mesure bien établie des dommages liés à la pression artérielle (TA) prédictive indépendamment des événements CV. L’hyperglycémie chronique est connue pour être associée à l’accumulation de produits finaux de glycation avancés (AGEs), qui conduisent à l’artériosclérose. Cela pourrait expliquer l’impact de la glycémie sur la fonction endothéliale. Une méta-analyse a rapporté une augmentation de l’IMT carotidienne de 0.13 mm est associé à une augmentation du risque CV de près de 40% chez les patients atteints de T2DM par rapport aux sujets témoins.

Le stress oxydatif est un mécanisme alternatif qui a été suggéré pour exacerber les dommages macrovasculaires chez les patients diabétiques. Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) peuvent être induites par de multiples voies biochimiques, y compris l’activation de la voie du polyol et la formation non enzymatique d’âges, chacune pouvant endommager le système endothélial. Les preuves à l’appui incluent l’observation que les médicaments anti-oxydants inhibent la néovascularisation pathologique des cellules endothéliales en atténuant la production de ces ROS dans des conditions hyperglycémiques. Un mécanisme alternatif, éventuellement complémentaire, de lésion vasculaire est l’inactivation ou la suppression de l’oxyde nitrique (NO) par les radicaux libres dérivés de l’oxygène; il est intéressant de noter que cela a été associé à la variabilité glycémique plutôt qu’à la glycémie elle-même. Cette observation est étayée par l’association entre la variabilité glycémique, telle que mesurée par l’amplitude moyenne de l’excursion glycémique (MAGE), et des résultats cliniquement pertinents. Il a été démontré que la variabilité glycémique était un facteur pronostique fort pour de moins bons résultats cardiaques chez les sujets atteints de T2DM après un infarctus aigu du myocarde, supplantant d’autres mesures établies de la glycémie, y compris l’hémoglobine glyquée (HbA1c), la glycémie à jeun ou la glycémie postprandiale seule. L’utilisation d’inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) pour réduire les fluctuations quotidiennes du glucose a été associée à une réduction du stress oxydatif et de l’inflammation: en l’espace de 3 mois, la réduction de la variabilité glycémique a entraîné une réduction proportionnelle et proportionnelle de l’IMT carotidienne, suggérant que la variabilité glycémique pourrait être une cible thérapeutique précoce potentiellement réversible pour traiter partiellement l’augmentation du risque de MCV chez les personnes atteintes de T2DM.

En outre, dans les conditions vasculaires chroniques, l’incidence des événements macrovasculaires s’accompagne généralement d’obstacles pathologiques microvasculaires significatifs et progressifs et d’un dysfonctionnement. Les effets de l’augmentation du risque de maladie vasculaire périphérique (PVD) sur les indices de dysfonctionnement microvasculaire confirment la présence de plusieurs prédicteurs de microvasculopathie et les résultats sur la santé des événements macrovasculaires: des études de la microcirculation des muscles squelettiques dans des modèles de rats indiquent une plus grande hétérogénéité dans la distribution de la perfusion et une flexibilité réduite du réseau microvasculaire, une diminution progressive de la biodisponibilité NULLE, le métabolisme de l’acide arachidonique, ainsi que l’activation myogénique et la constriction adrénergique.

Le rôle de la microcirculation est universel

L’accent mis sur les maladies des gros vaisseaux, telles que l’augmentation de la rigidité artérielle et la TMI carotidienne, ignore la contribution de la microcirculation à la MCV. Bien que l’association entre la maladie du conduit ou des artères de résistance et les MCV ait été explorée et bien caractérisée, une grande partie de la variance dans l’augmentation de la fréquence mais aussi des symptômes cliniques des MCV dans le diabète reste inexpliquée. Par exemple, chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque (HF), la présence de diabète augmente le risque de séjours hospitaliers plus longs, d’hospitalisations récurrentes à HF et de mortalité par rapport aux patients sans diabète. L’absence d’association entre l’hyperinsulinémie et la résistance à l’insuline dans le dysfonctionnement microvasculaire a été remise en question dans le passé, mais il est maintenant bien établi qu’un dysfonctionnement endothélial d’origine microvasculaire, en l’absence de maladie coronarienne épicardique obstructive, telle qu’une ischémie myocardique due à une sténose coronaire, peut entraîner une manifestation clinique et des symptômes indicatifs d’angine microvasculaire même au repos. Cependant, le rôle d’un contrôle glycémique global, classiquement évalué et amélioré sur la fonction microvasculaire n’est pas clair. Par conséquent, bien que l’âge ou la résistance persistante à l’insuline soient supposés provoquer un dysfonctionnement hémodynamique progressif et une augmentation des événements CV chez les patients diabétiques, les mécanismes exacts associant hypertension et athérosclérose dans le contexte du diabète ne sont pas clairement compris. Pourtant, l’aspect de la fonction microcirculatoire une fois déplié peut conduire au développement de nouvelles cibles thérapeutiques futures, en particulier chez les sujets diabétiques.

La microcirculation est un réseau de vaisseaux sanguins <de 150 µm de diamètre, comprenant des artérioles, des capillaires et des veinules. Ce réseau est responsable de la fonction principale de l’arbre vasculaire et de la régulation de la perfusion tissulaire pour un échange optimal de gaz et l’élimination des déchets métaboliques et peut contribuer à la variance inexpliquée de l’association entre T2DM et hypertension. Il existe des différences significatives dans la façon dont les petites artères se remodèlent en réponse à l’hypertension chez les personnes atteintes ou non de T2DM. Chez les patients souffrant d’hypertension essentielle seule, le rapport milieu / lumière des petites artères est augmenté en raison de la réduction de la lumière et du diamètre externe et d’une plus grande épaisseur du milieu, avec des changements minimes dans la quantité totale de tissu de la paroi (Fig. 1) . Ces altérations structurelles des petites artères dues au remodelage eutrophique vers l’intérieur sans croissance cellulaire nette entraînent une diminution des réserves vasodilatatrices et des modifications de la distensibilité des artérioles. Au contraire, chez les patients atteints de T2DM, la section transversale des médias des petits vaisseaux est augmentée, suggérant un remodelage hypertrophique. Les mécanismes sous-jacents au remodelage hypertrophique peuvent inclure une augmentation du stress de la paroi due à une altération de la réponse myogénique des petites artères dans le T2DM. La manifestation d’un dysfonctionnement endothélial dans le T2DM peut être liée à une perméabilité microvasculaire accrue aux grosses molécules, telles que l’albumine. De plus, dans le T2DM, un dysfonctionnement vasculaire au niveau du réseau capillaire peut modifier l’administration d’insuline et donc la sensibilité à l’insuline altérée. En reliant ces observations, les réponses myogéniques autorégulatrices microvasculaires altérées dans les populations atteintes de T2DM prédisent le taux d’excrétion urinaire d’albumine (UAER) et expliquent son association avec un remodelage cardiaque indésirable. Enfin, des altérations de la matrice extracellulaire vasculaire (augmentation du rapport collagène / élastine) sont observées dans la paroi vasculaire des personnes atteintes de T2DM, probablement dues à des modifications inflammatoires et pro-fibrotiques. Une étude récente basée sur la population n’a rapporté aucune différence d’épaisseur de paroi et de section transversale des artérioles rétiniennes entre les sujets sains, les sujets T2DM et les sujets hypertendus aux premiers stades de la maladie, mais une épaisseur de paroi plus grande chez les sujets diabétiques d’une durée de > 60 mois par rapport à d’autres groupes, suggérant un remodelage hypertrophique du T2DM avec une durée de la maladie en progression.

Les petites artérioles et capillaires présentent également un remodelage vasculaire différentiel en réponse à l’hypertension et au T2DM. Le nombre de vaisseaux perfusés dans le lit vasculaire et le diamètre artériolaire déterminent la résistance vasculaire périphérique. La raréfaction microvasculaire peut être due à la présence d’un nombre réduit de vaisseaux perfusés dans le lit vasculaire (raréfaction fonctionnelle) ou d’un nombre réduit de vaisseaux dans le tissu (raréfaction structurelle). Dans la plupart des lits vasculaires, à un moment donné, seule une fraction des microvaisseaux est perfusée et les vaisseaux non perfusés / réservés sont sollicités lors d’une forte demande métabolique. La perte structurelle des vaisseaux peut suivre une non-perfusion progressive. Chez les patients souffrant d’hypertension et de T2DM, une raréfaction a été systématiquement rapportée dans les microvaisseaux myocardiques, entraînant une réserve de débit coronaire réduite. En outre, le flux sanguin maximal diminue en raison d’anomalies structurelles de la microcirculation coronaire et / ou de facteurs fonctionnels tels que le dysfonctionnement endothélial ou l’inflammation systémique. Bien qu’il ne soit pas associé à l’athérosclérose, cela prédit des symptômes cardiaques et peut expliquer la forte prévalence de l’angine réfractaire et microvasculaire, en particulier chez les personnes atteintes de diabète, malgré des artères coronaires normales ou légèrement malades.

Dysfonctionnement microcirculatoire : cause ou effet?

Les modifications microcirculatoires observées dans les systèmes rétinien et rénal ont été largement étudiées pour comprendre le rôle prédictif des variations glycémiques au début du diabète. La rétinopathie diabétique, principale cause de cécité prématurée chez les patients atteints de T2DM, est liée à un risque accru de mortalité par CV. Les modifications de la microvasculature rétinienne des individus en bonne santé sont associées indépendamment au risque futur de T2DM ainsi qu’à la mortalité congestive par HF et CV, suggérant une étiologie microvasculaire dans la pathogenèse de T2DM. Inversement, chez les patients atteints de T2DM, avant l’apparition de la rétinopathie, des différences régionales dans les modifications métaboliques de la rétine sont rapportées, sans variance régionale associée de l’hémodynamique microvasculaire. Ces études confirment une association entre le développement et la progression de la maladie microvasculaire en maladie macrovasculaire — cependant, la nature de l’association et la direction de l’effet causal n’ont pas été établies. Des études évaluant la néphropathie, l’athérosclérose et le syndrome métabolique peuvent fournir des preuves supplémentaires à l’appui de cela.

L’effet des médicaments antidiabétiques sur la microcirculation

Les effets directs des agents antidiabétiques sur la structure et la fonction vasculaires ont été étudiés à l’aide de différents modèles microvasculaires dans des études à court terme. Les effets des thérapies à base de peptide-1 de type glucagon (GLP-1) sur la microvasculature sont hétérogènes. L’ajout de liraglutide chez les patients atteints de T2DM a montré soit une amélioration de la réponse hyperémique microvasculaire, soit aucun effet sur la fonction endothéliale périphérique. Le traitement par un inhibiteur de la DPP-4 a amélioré la fonction microvasculaire avec une augmentation de la zone d’hyperémie et un flux sanguin au repos et au pic à jeun. Chez les patients atteints de T2DM, le traitement par la saxagliptine a normalisé le flux capillaire rétinien, tandis que la vildagliptine a montré une amélioration du flux sanguin microvasculaire rétinien au-delà du contrôle du glucose. Dans l’ensemble, bien que des études expérimentales révèlent des effets bénéfiques précoces des inhibiteurs de la DPP-4 et des agonistes du GLP-1 sur les complications microvasculaires diabétiques, les données cliniques concernant les effets directs de ces classes de médicaments sur la microangiopathie, indépendamment du contrôle du glucose, sont insuffisantes et justifient des études supplémentaires pour confirmation. Un récent essai contrôlé randomisé de 12 semaines chez des patients atteints de T2DM a conclu que les effets bénéfiques des traitements à base de GLP-1 sur le contrôle glycémique et la BP ne sont pas médiés par des modifications microvasculaires, suggérant une étude plus approfondie des effets des agonistes du GLP-1 sur la microcirculation. L’étude LEADER, utilisant le liraglutide, a été associée à des améliorations de la fonction microvasculaire au-delà des avantages attendus des modèles épidémiologiques.

À la lumière des problèmes de sécurité du CV avec certains médicaments antidiabétiques, la Food and Drug Association (FDA) et l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont exigé la démonstration de la sécurité du CV des nouveaux médicaments antidiabétiques dans le cadre du processus d’approbation. En raison de la grande population inscrite et de la durée de suivi plus longue, les preuves de ces essais ou méta-analyses qualifiées peuvent être utilisées pour évaluer les effets des médicaments antidiabétiques sur la microcirculation. Fait intéressant, dans les essais SUSTAIN-6 et LEADER, les agonistes du GLP-1, le sémaglutide et le liraglutide, respectivement, ont réduit l’incidence de la néphropathie — ces avantages n’ont pas été observés avec le lixisénatide et l’exénatide à base d’exendin-4 dans leurs essais de résultats CV respectifs. Cette réponse hétérogène observée peut représenter des différences dans l’effet des agents ou de la population sélectionnée; l’étude ELIXA a inclus des patients atteints de T2DM ayant présenté un syndrome coronarien aigu, et toutes les études ont inclus des personnes atteintes de T2DM à long terme avec une MCV établie. Cependant, une explication potentielle pourrait être un effet indépendant du récepteur GLP-1 de l’analogue GLP-1 qui n’est pas reflété avec les dérivés de l’exendine-4. Paradoxalement, les études LEADER et SUSTAIN-6 ont également démontré une incidence accrue d’événements liés à la rétinopathie – suggérée comme étant due à la réduction spectaculaire de l’HbA1c dans les premières phases de ces essais avec des changements osmotiques qui ont été bien caractérisés dans les essais d’autres agents, y compris les sulfonylurées et les insulines. De plus, les résultats sont limités par le résultat binaire de la rétinopathie, alors que nous savons que la rétinopathie est elle-même un processus dynamique qui change avec le contrôle glycémique.

Les résultats des essais EMPA-REG et CANVAS avec les inhibiteurs du cotransporteur sodium–glucose 2 (SGLT-2), l’empagliflozine et la canagliflozine, ont respectivement révélé des résultats microvasculaires incohérents chez les patients présentant un T2DM et un risque élevé de MCV. Bien que les deux agents aient démontré un effet favorable sur certains résultats rénaux, un risque plus élevé d’amputation des orteils, des pieds ou des jambes a été observé chez les patients traités par la canagliflozine. Cela pourrait probablement être dû à l’altération de la perfusion du réseau capillaire dans les membres inférieurs de ces patients présentant des complications microvasculaires établies. Cependant, contrairement à l’empagliflozine et à la canagliflozine, le traitement à court terme par la dapagliflozine a réduit le flux capillaire rétinien et stabilisé le remodelage structurel précoce (en section transversale de la paroi artériolaire et rapport paroi/lumière) chez les patients atteints de T2DM. La compréhension du mécanisme d’action des inhibiteurs de la SGLT-2 sur les modifications microcirculatoires et macrovasculaires est limitée et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer les résultats ci-dessus. Ces réponses variables dans les résultats microvasculaires dans différents lits vasculaires suggèrent des effets directs des agents antidiabétiques sur les organes cibles.

En plus des antidiabétiques, il a été rapporté que les statines amélioraient le dysfonctionnement endothélial et la réactivité microvasculaire chez les patients atteints de T2DM et de dyslipidémie, suggérant des résultats positifs sur la morbidité et la mortalité CV de ces classes de médicaments.

Le facteur de croissance endothélial vasculaire et la microcirculation

Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) stimule l’angiogenèse et peut affecter la structure et la fonction microvasculaires chez les patients atteints de T2DM et d’hypertension. Chez les patients atteints d’œdème maculaire diabétique, le traitement anti-VEGF atténue la progression de l’angiogenèse dans la microvasculature rétinienne en agissant sur les cellules endothéliales, ce qui affecte également la microcirculation systémique. Le traitement par le bevacizumab pendant 6 mois chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique a entraîné une diminution du dysfonctionnement endothélial et de la raréfaction capillaire, évaluée par la réduction de la densité capillaire cutanée moyenne et de la vasodilatation du dos des doigts. Par conséquent, comme chez les patients souffrant d’hypertension essentielle, le bevacizumab peut entraîner une résistance vasculaire systémique accrue en raison de la raréfaction microvasculaire. De même, une injection intravitréenne de ranibizumab a amélioré la vision chez les patients présentant un œdème maculaire dû à une occlusion de la veine rétinienne branchiale en réduisant la largeur et le volume d’écoulement relatif dans les artères et les veines rétiniennes.

Microalbuminurie: de l’épidémiologie à la pratique clinique et inversement

Clifford Wilson et Paul Kimmelstiel ont décrit pour la première fois en 1936 l’UAER comme une caractéristique de la glomérulosclérose avec un mauvais pronostic. Depuis lors, le rôle de l’UAER a évolué d’un marqueur de la microcirculation rénale à un prédicteur d’une foule d’anomalies circulatoires. Plusieurs études épidémiologiques ont rapporté une augmentation de l’URAE comme prédicteur des événements futurs de CV et de la mortalité dans le diabète, l’insuffisance rénale, l’hypertension et la population générale. UAER prédit également la survie après un infarctus du myocarde et un accident vasculaire cérébral. Par conséquent, l’UAER ou son équivalent biochimique, le rapport albumine/ créatinine (ACR), a été largement utilisé comme marqueur de substitution pour évaluer les lésions microcirculatoires des organes cibles chez les patients atteints de T2DM. Cependant, le seuil minimal d’albuminurie en tant qu’indicateur pronostique de défauts microcirculatoires est toujours débattu, car une association a également été observée même en dessous des niveaux physiologiques pouvant être mesurés à l’aide de kits commerciaux. Un lien entre les niveaux d’albuminurie et un risque accru d’anomalies microcirculatoires / événements de MCV (rapport de cotes 1,20, intervalle de confiance à 95% 1,08–1.33) a été rapporté à des valeurs ≥ 10,5 mg/ 24 h chez les patients atteints de T2DM.

Une augmentation du stress hémodynamique et de la perméabilité vasculaire aux macromolécules dans le diabète peut entraîner des événements CV indésirables. Cependant, en l’absence d’une voie mécaniste claire reliant la microalbuminurie à des résultats CV défavorables, de nombreux cliniciens la considèrent comme un marqueur de l’exposition à la pression artérielle. Néanmoins, des études mécanistes récentes suggèrent que les perturbations microvasculaires systémiques qui expliquent l’association entre la microalbuminurie et les lésions des organes cibles cardiaques sont indépendantes des effets aigus ou à long terme de la TA.

La fonction microvasculaire en tant qu’étape étiopathogène chez les patients diabétiques et atteints de MCV

Les patients atteints de T2DM seul présentent un risque plus élevé d’événements de MCV et de mortalité par MCV par rapport aux patients non diabétiques. La présence de T2DM a un impact similaire sur la morbidité et la mortalité que l’histoire de l’événement CV. Les lésions microvasculaires structurelles précèdent le développement d’événements CV chez les patients atteints de T2DM, tandis que les modifications de la fonction microvasculaire surviennent avant la microangiopathie. Chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 (T1DM), des anomalies microvasculaires se développent plusieurs années après le diagnostic, probablement par rapport au contrôle glycémique. D’autre part, chez les femmes ayant des antécédents de diabète gestationnel et chez celles à risque de développer un T2DM, des anomalies microvasculaires se manifestent dès le stade du diagnostic. Par conséquent, le fait qu’une augmentation de la maladie microvasculaire (rétinopathie diabétique) définit une valeur de seuil diagnostique pour l’HbA1c indique la présence d’anomalies physiopathologiques précoces et progressives avant même le diagnostic de confirmation basé sur la glycémie.

Le lien entre la microangiopathie et les altérations microvasculaires fonctionnelles du T2DM et leur association avec un bon contrôle glycémique a été renforcé par des études sur la réactivité microvasculaire hyperémique cutanée. Le degré de contrôle glycémique (diminution en pourcentage de l’HbA1c sur une période de 12 mois) était fortement associé à une amélioration en pourcentage de la réponse hyperémique maximale (r2 = 0,53, p = 0,004), suggérant que les modifications microvasculaires précoces de la T2DM sont potentiellement réversibles avec un contrôle glycémique. Des résultats récents suggèrent qu’un bon contrôle glycémique précoce est associé à une amélioration de la fonction microvasculaire chez les patients atteints de T2DM et de MCV, mais perdu chez ceux atteints d’une maladie prolongée, suggérant un contrôle glycémique agressif précoce et initial pour retarder / prévenir les complications microvasculaires même chez les patients atteints de maladies concomitantes (MCV). Cependant, l’association entre un bon contrôle glycémique et une fonction microvasculaire peut ne pas être corrélée à une amélioration des taux d’événements CVD. La rosiglitazone, un antagoniste gamma des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes, a amélioré la réponse vasculaire NON dépendante dans les micro-vaisseaux cutanés des patients atteints de T2DM indépendamment des modifications glycémiques, mais a entraîné une augmentation concomitante du taux d’événements CV. Fait intéressant, des études supplémentaires avec la rosiglitazone ont indiqué une augmentation du risque d’infarctus du myocarde tout en améliorant le risque d’accident vasculaire cérébral.

La relation entre le risque CV et la fonction microcirculatoire a été explorée en étudiant la réactivité microcirculatoire cutanée. Chez les patients présentant un risque accru de maladie coronarienne (CHD), une forte association entre la fonction microvasculaire cutanée (recrutement capillaire et altération de la vasodilatation dépendante de l’endothélium) et les scores de risque de CHD à 10 ans (calculés à partir des scores de risque de Framingham), indépendamment du sexe et de l’indice de masse corporelle a été observée. Des études supplémentaires évaluant le lien entre la fonction microvasculaire cutanée et le risque d’événements CV ont confirmé une association entre des réponses microvasculaires systémiques altérées chez des patients atteints de coronaropathie athéroscléreuse (CAD) confirmée par angiographie. Malgré l’atténuation claire de la réponse microvasculaire chez les patients atteints de CAD par rapport aux témoins sains, une association directe entre le fardeau athérosclérotique et une altération de la microcirculation systémique n’a pas pu être établie, suggérant que l’association entre les MCV et la fonction microcirculatoire est plus complexe que prévu. Des résultats similaires sont corroborés par une étude qui a montré comment l’intensification du traitement par insuline chez les sujets atteints de T1DM était associée à une amélioration de la microcirculation cutanée par rapport au traitement par insuline standard, conduisant à une incidence plus faible des ulcères ischémiques du pied. Le rôle de l’hyperglycémie chronique chez les sujets insulino-dépendants sur la relation entre la vasodilatation cutanée endothéliale dépendante a été associé à l’HbA1c uniquement et a démontré l’absence d’effet direct de facteurs de risque micro ou macrovasculaires graves préexistants ou de complications avec induction de la microcirculation cutanée et du flux sanguin.

Les variations ethniques de la fonction microcirculatoire rapportées dans des études avec des populations européennes et afro-caribéennes mettent en évidence l’interaction complexe entre la fonction microvasculaire et la maladie CV. Les personnes afro-caribéennes atteintes de T2DM, qui présentent un faible risque de maladie cardiaque malgré une prévalence accrue d’hypertension sensible au sel, de diabète et de résistance à l’insuline par rapport à leurs homologues européens, devraient avoir de meilleures réponses microcirculatoires systémiques. Au contraire, une étude sur les différences ethniques de microvasculature a démontré une structure et une fonction microvasculaires altérées dans la population générale afro-caribéenne par rapport aux Européens, ce qui était encore altéré chez les patients atteints de T2DM et était inexpliqué par des facteurs de risque CV conventionnels. L’atténuation de la fonction microvasculaire confirme à nouveau le risque accru de maladie rénale et de rétinopathie chez les personnes afro-caribéennes, parmi d’autres études basées sur la population. De plus, notre compréhension actuelle selon laquelle la fonction macrovasculaire altérée à différents lits vasculaires suit le même mécanisme est remise en question par des observations contrastées; il y a une incidence plus élevée d’AVC et d’HF et une protection relative contre les maladies athérosclérotiques chez les patients afro-Caribéens par rapport aux Européens. Il soutient également le rôle du dysfonctionnement microcirculatoire dans l’étiopathogenèse de l’AVC. Ceci est en outre corroboré par les données de l’étude sur le risque d’athérosclérose dans les communautés (ARIC), dans laquelle les dommages microvasculaires évalués par la rétinopathie et les lésions cérébrales de substance blanche prédisaient le risque de dysfonctionnement macrovasculaire futur (accident vasculaire cérébral). De même, une UAER élevée, un marqueur de dysfonctionnement microcirculatoire systémique, prédit le risque d’accident vasculaire cérébral et la survie après un AVC.

Microcirculation et pratique clinique

Les patients présentant un risque absolu faible à modéré signalent une incidence projetée élevée de MCV et nécessitent donc une intervention clinique. Ces décisions, cependant, sont principalement basées sur la probabilité d’un événement CV plutôt que sur une évaluation complète d’un risque individuel de développer un événement CV. Les connaissances concernant les altérations structurelles et fonctionnelles de différents lits microvasculaires chez des sujets atteints de T2DM et d’hypertension coexistantes, et leur relation avec les maladies macrovasculaires, peuvent être utilisées pour la prise de décision clinique. La microvasculature rétinienne est un modèle simple à étudier chez les sujets atteints de T2DM et peut être utilisée à grande échelle pour être traduite en pratique clinique. La microvasculature cutanée est un autre modèle accessible pour étudier les complications microvasculaires associées au diabète.

De même, la facilité de mesurer l’ACR à l’aide d’un seul échantillon d’urine qualifie l’UAER d’outil pour estimer le risque futur d’événements CV, qui peut être traduit en pratique clinique. Par conséquent, une rechute ou une prévention précoce de la progression de l’excrétion urinaire d’albumine doivent être considérées comme une cible clinique pour réduire le risque de MCV. Cependant, des études à grande échelle évaluant le rapport coût-efficacité à long terme de l’utilisation de l’UAER comme mesure de dépistage et de résultats thérapeutiques pour gérer les MCV chez les patients à haut risque (c.-à-d. ceux souffrant d’hypertension, d’antécédents d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire, d’infarctus du myocarde et de diabète) sont nécessaires pour vérifier les investigations cliniques étendues.