Population d’essai

Figure 1.Figure 1. Randomisation et suivi.

Les patients ont été affectés dans un rapport de 2: 1 au groupe patisiran ou au groupe placebo. La population modifiée en intention de traiter, qui comprend tous les patients ayant subi une randomisation et ayant reçu au moins une dose de patisiran ou un placebo, est représentée. Les patients qui ont arrêté le schéma thérapeutique de l’essai l’ont définitivement arrêté avant la dernière dose prévue (visite à la semaine 78). Les patients qui ont interrompu le traitement de l’essai en raison d’une maladie évolutive présentaient un score d’altération de la neuropathie modifié de +7 (intervalle de 0 à 304, avec des scores plus élevés indiquant une altération plus importante) qui augmentait d’au moins 24 points par rapport à l’inclusion (sur la base d’une moyenne de deux mesures) et une aggravation au stade de la polyneuropathie amyloïdotique familiale par rapport à l’inclusion à 9 mois.

Tableau 1.Tableau 1. Caractéristiques démographiques et cliniques de base des patients.

De décembre 2013 à janvier 2016, un total de 225 patients ont été assignés au hasard dans un:1 ratio pour recevoir du patisiran (148 patients) ou un placebo (77) (Figure 1). Les deux groupes étaient généralement équilibrés par rapport aux caractéristiques démographiques et cliniques de base (tableau 1). La mutation V30M était présente chez 38% des patients du groupe patisiran et 52 % de ceux du groupe placebo, les autres patients présentant 1 des 38 autres variants pathogènes (Tableau S1 de l’Annexe supplémentaire). Dans l’ensemble, 126 patients (56%) ont été inclus dans la sous-population cardiaque prédéfinie, avec un pourcentage plus élevé dans le groupe patisiran (61%, contre 47% dans le groupe placebo). Au total, 138 patients du groupe patisiran (93 %) et 55 du groupe placebo (71 %) ont terminé l’essai (figure 1).

Pharmacodynamique

Figure 2.Figure 2. Comparaisons des changements entre le groupe Patisiran et le groupe Placebo au fil du temps.

Le panneau A montre la variation en pourcentage des taux sériques de transthyrétine par rapport à l’inclusion au fil du temps dans le groupe patisiran et le groupe placebo. Les nadirs de réduction de la transthyrétine à 9 et 18 mois correspondent aux évaluations prédose et postdose. Le panneau B montre la variation moyenne des moindres carrés du score d’altération de la neuropathie modifiée +7 (MNIS +7). À l’inclusion, la mNIS moyenne + 7 était de 80,9 (intervalle de 8,0 à 165,0) dans le groupe patisiran et de 74,6 (intervalle de 11,0 à 153,5) dans le groupe placebo. Le panneau C montre le changement moyen des moindres carrés dans les scores de Neuropathie diabétique de la qualité de vie de Norfolk (QOL–DN) (plage, -4 à 136; avec des scores plus élevés indiquant une moins bonne qualité de vie). À l’inclusion, le score QOL-DN moyen de Norfolk était de 59,6 (plage de 5,0 à 119,0) dans le groupe patisiran et de 55,5 (plage de 8,0 à 111,0) dans le groupe placebo. Dans les panneaux A à C, les barres 𝙸 indiquent les erreurs types. Le panel D montre le pourcentage de patients présentant une amélioration (diminution par rapport à l’inclusion) du score mNIS + 7 ou du score QOL-DN de Norfolk par rapport à l’inclusion après 18 mois. Une analyse post hoc a été utilisée pour calculer le rapport de cotes d’amélioration du score QV-DN de Norfolk.

Dans le groupe patisiran, la réduction des taux sériques de transthyrétine a été rapide et soutenue sur une période de 18 mois (Figure 2A). La réduction médiane du taux sérique de transthyrétine au cours des 18 mois était de 81 % (fourchette de -38 à 95) et était similaire selon l’âge, le sexe ou le génotype.

Efficacité

Point final primaire

La variation par rapport à l’inclusion dans le mNIS + 7 était significativement plus faible avec patisiran qu’avec le placebo à 18 mois, indiquant un bénéfice par rapport à la polyneuropathie. Le mNIS moyen (±ET) + 7 à l’inclusion était de 80,9 ±41,5 dans le groupe patisiran et de 74,6±37,0 dans le groupe placebo. À 18 mois, la variation moyenne des moindres carrés (±SE) de mNIS +7 par rapport à la valeur initiale était de -6,0±1.7 avec le patisiran, par rapport à 28,0±2,6 avec le placebo (différence moyenne des moindres carrés, -34,0 points; intervalle de confiance à 95%, -39,9 à -28,1; P < 0,001) (Figure 2B). L’effet du patisiran sur les MNIS + 7 a été observé dès 9 mois.

Figure 3.Figure 3. Corrélation de la Réduction des Taux de Transthyrétine avec le Changement des MNIS + 7 par rapport à la valeur initiale à 18 mois.

L’analyse a inclus 188 patients avec des examens MNIS + 7 non négligeables au 18e mois.

La réponse au traitement a été largement observée dans l’ensemble du groupe patisiran, 74% des patients présentant une augmentation de moins de 10 points par rapport à l’inclusion dans le MNIS + 7 à 18 mois, contre 14% des patients du groupe placebo. L’effet du traitement était significatif pour tous les sous-groupes et composants du MNIS+7 (Fig. S2 et S3 dans l’Annexe supplémentaire) et était uniforme dans tous les sites d’essai. Une corrélation a été observée entre le degré de réduction des taux de transthyrétine par rapport à la valeur initiale et l’évolution des MNIS +7 à 18 mois (figure 3).

À 18 mois, 56% des patients ayant reçu patisiran présentaient une amélioration (diminution par rapport à l’inclusion à 18 mois) de la MNIS + 7, par rapport à 4% des patients ayant reçu le placebo (figure 2D). Chez les patients ayant reçu du patisiran et n’ayant pas eu d’amélioration de la mNIS + 7 (54 des 137 patients ayant des données disponibles), le changement médian par rapport à l’inclusion dans la mNIS + 7 à 18 mois était inférieur à celui observé chez les 51 patients ayant reçu le placebo et disposant de données disponibles (augmentation de 9,9 points et augmentation de 26,5 points, respectivement).

Points finaux secondaires

La variation du score QOL-DN de Norfolk par rapport à l’inclusion était significativement plus faible avec patisiran qu’avec le placebo à 18 mois, indiquant une meilleure qualité de vie avec patisiran. À l’inclusion, le score QOL-DN moyen (±ET) de Norfolk était de 59,6 ±28,2 dans le groupe patisiran et de 55,5 ±24,3 dans le groupe placebo. À 18 mois, la variation moyenne des moindres carrés (±SE) du score QOL-DN de Norfolk par rapport à l’inclusion était de -6,7 ± 1,8 avec le patisiran, par rapport à 14,4 ±2,7 avec le placebo (différence moyenne des moindres carrés, -21,1 points; IC à 95%, -27,2 à -15,0; P< 0,001) (Figure 2C). Des effets cohérents en faveur du patisiran ont été notés dans les scores QOL-DN de Norfolk dans tous les sous-groupes (Fig. S4 de l’Appendice supplémentaire). À 18 mois, 51% des patients ayant reçu patisiran présentaient une amélioration (diminution par rapport à l’inclusion à 18 mois) du score QOL-DN de Norfolk, par rapport à 10% de ceux ayant reçu le placebo (figure 2D).

Tableau 2.Tableau 2. Points Finaux Secondaires et Exploratoires.

Des différences significatives entre les groupes en faveur du traitement par le patisiran ont été observées pour tous les autres paramètres secondaires (tableau 2). Une amélioration par rapport à la ligne de base a également été observée dans la vitesse de la démarche lors du test de marche de 10 m (53% des patients ayant reçu patisiran contre 13% de ceux ayant reçu le placebo) et la force motrice (40% contre 1%), comme déterminé par le test de faiblesse du NIS à 18 mois. Pour tous les points finaux secondaires, les différences entre les groupes en faveur du patisiran étaient évidentes au premier moment de l’évaluation de l’efficacité (3 mois pour l’IMC modifié et 9 mois pour tous les autres).

Certains points finaux exploratoires

Les mesures du stade neuropathique ont également favorisé le patisiran, le score d’incapacité en polyneuropathie étant stable (96 patients) ou amélioré (12 patients) par rapport à l’inclusion chez 108 des 148 patients (73 %) ; dans le groupe placebo, une stabilisation est survenue chez 23 des 77 patients (30 %) et aucune amélioration n’a été observée à 18 mois. Parmi les patients dont le score d’incapacité en polyneuropathie s’est aggravé à 18 mois, une aggravation de plus d’un niveau a été observée chez 5 patients sur 30 (17%) dans le groupe patisiran, contre 16 patients sur 32 (50%) dans le groupe placebo.

Dans la sous-population cardiaque, le niveau de base moyen géométrique de NT-proBNP, une mesure du stress cardiaque qui est un prédicteur indépendant du décès chez les patients atteints d’amylose cardiaque à transthyrétine, était de 726,9 pg par millilitre (coefficient de variation, 220,3%) dans le groupe patisiran et de 711,1 pg par millilitre (coefficient de variation, 190,8%) dans le groupe placebo. À 18 mois, le rapport moyen géométrique ajusté à l’inclusion était de 0,89 avec le patisiran et de 1,97 avec le placebo (rapport, 0,45; P < 0,001), ce qui représente une différence de 55% en faveur du patisiran. Le traitement par Patisiran a également été associé à une meilleure structure et fonction cardiaque que le placebo, y compris des différences significatives dans l’épaisseur moyenne de la paroi ventriculaire gauche (P = 0,02) et la déformation longitudinale (P = 0,02) à 18 mois (tableau 2).

Sécurité

Tableau 3.Tableau 3. Sécurité et effets secondaires.

Dans l’ensemble, 97 % des patients de chaque groupe d’essais ont signalé des effets indésirables (tableau 3), dont la plupart étaient de gravité légère ou modérée. La fréquence des événements indésirables graves (28 % dans le groupe patisiran et 36 % dans le groupe placebo) et des événements indésirables graves (36 % et 40 %, respectivement) était similaire dans les deux groupes (Tableau 3 et Tableau S2 de l’Annexe supplémentaire). Les événements indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement de l’essai sont survenus plus fréquemment avec le placebo (14 %) qu’avec le patisiran (5 %); les événements indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement de l’essai chez deux patients ou plus étaient une insuffisance cardiaque (deux patients dans le groupe patisiran) et une lésion rénale aiguë (deux patients dans le groupe placebo). Le décès est survenu chez sept patients (5%) du groupe patisiran et chez six patients (8%) du groupe placebo. Les causes de décès étaient principalement de nature cardiovasculaire et concordaient avec celles attendues chez les patients atteints d’amylose héréditaire à transthyrétine (Tableau S4 de l’Annexe complémentaire). L’incidence des événements indésirables cardiaques (28% dans le groupe patisiran et 36% dans le groupe placebo), des événements indésirables cardiaques graves (14% et 13%, respectivement) et de l’insuffisance cardiaque (9% et 10%, respectivement) était similaire dans les deux groupes. L’incidence des arythmies cardiaques était plus faible avec patisiran (19 %) qu’avec le placebo (29 %).

Les effets indésirables fréquents survenus plus fréquemment avec patisiran qu’avec le placebo comprenaient un œdème périphérique (30 % contre 22 %) et des réactions liées à la perfusion (19 % contre 9 %) (Tableau 3 et Tableau S3 de l’Annexe supplémentaire). Ceux-ci étaient tous de gravité légère ou modérée. Un patient s’est retiré en raison d’une réaction modérée de rinçage liée à la perfusion. Les symptômes de réactions liées à la perfusion qui ont été rapportés chez au moins 3 % des patients de l’un ou l’autre groupe étaient des maux de dos, des bouffées vasomotrices, des douleurs abdominales et des nausées (tableau S3 de l’annexe supplémentaire); aucune réaction grave ou grave liée à la perfusion n’a été rapportée et la fréquence des réactions liées à la perfusion a diminué avec le temps. Aucun changement cliniquement pertinent des valeurs de laboratoire liées au patisiran, y compris la numération plaquettaire et les indicateurs de la fonction hépatique ou rénale, n’a été observé au cours de l’essai. Sur les 187 patients admissibles à participer à une étude d’extension en ouvert, 186 (99 %) ont été inscrits.