Les mécanismes d’action de certains médicaments antiprotozoaires

Les antipaludéens à base de quinoléine tels que la chloroquine et les médicaments structurellement apparentés semblent agir en interférant avec la séquestration et la disposition de l’hème dans les érythrocytes parasités. La digestion parasitaire de l’hémoglobine libère la ferriprotoporphyrine IX (hématine), qui peut facilement lyser l’hôte (et les membranes du parasite). Dans la vacuole alimentaire, l’hématine est précipitée en cristaux (hémozoïne) qui protègent les membranes des parasites contre les dommages. La chloroquine s’accumule à des concentrations élevées dans la vacuole alimentaire et se lie à l’hématine, formant un complexe létal. Le mécanisme d’action de la quinine et de la méfloquine reste flou, malgré leur similitude structurelle apparente avec la chloroquine. Les mécanismes de résistance semblent également différer, bien que cela ne concerne pas nécessairement des mutations dans les sites cibles. De même, le fonctionnement de la luméfantrine n’est pas clair, bien que des effets sur la vacuole alimentaire puissent être observés chez les parasites traités. En revanche, la pipéraquine et la pyronaridine semblent interagir avec l’hématine, mais ne partagent pas de mécanismes de résistance avec la chloroquine. Les dérivés de l’artémisinine contiennent un pont peroxyde inhabituel qui est essentiel à l’activité. Il a été proposé que la réduction du peroxyde dépendante de l’hème génère des espèces hautement réactives qui sont nocives pour le parasite. Les données concluantes qui définissent le mécanisme d’action de ces médicaments restent insaisissables.

L’enzyme dihydrofolate réductase (DHFR) est essentielle dans la voie de la génération de méthyle unique, nécessaire à la synthèse du thymidylate, entre autres métabolites. Les inhibiteurs de la DHFR sont bien établis dans le traitement anticancéreux, immunosuppresseur et antibactérien; la pyriméthamine est un inhibiteur plutôt sélectif de l’enzyme protozoaire. Le DHFR est également la cible du proguanil, un composant de la Malarone, qui agit quelque peu différemment de la pyriméthamine. L’inclusion de la sulfadoxine dans le Fansidar fournit une synergie en vertu de l’inhibition de la synthèse des folates. La résistance aux deux composants est atteinte par des mutations de l’enzyme cible. L’atovaquone inhibe le transport des électrons dans les mitochondries du parasite; une résistance apparaît facilement si elle est utilisée seule. Les antibiotiques antipaludiques inhibent la synthèse des protéines dans les organites plastidiens des parasites du paludisme, qui utilisent des ribosomes bactériens plutôt qu’eucaryotes. Le mécanisme d’action de la primaquine est mal connu, mais on pense que la conversion en quinone génère des radicaux libres et un stress rédox chez le parasite.

Les médicaments utilisés pour la trypanosomiase sont mieux considérés comme des biocides plutôt non spécifiques. Cela est particulièrement vrai pour la suramine et le mélarsoprol, des poisons qui présentent un faible degré de sélectivité parasite-hôte. Les antimoniaux et la pentamidine sont un peu plus sûrs, mais n’ont pas non plus de cible spécifique définie. Le Nifurtimox et le benznidazole sont des promédicaments, activés par une nitroréductase parasite pour générer des métabolites hautement réactifs, qui affectent de manière non spécifique une pléthore de macromolécules parasites.

L’éflornithine inhibe l’enzyme ornithine décarboxylase (ODC), bloquant la synthèse des polyamines. L’éflornithine bloque cette enzyme chez les mammifères ainsi que chez les trypanosomes (elle a été développée à l’origine comme médicament anticancéreux), mais elle est beaucoup plus puissante contre le parasite que l’ODC hôte.

Certains des médicaments utilisés pour traiter les infections à Leishmania sont mieux caractérisés. L’amphotéricine B est un antibiotique formant des pores qui a une affinité plus élevée pour les membranes composées d’ergostérol (parasite) que le cholestérol (hôte). La toxicité pour l’hôte est minimisée par l’administration du médicament dans les liposomes. La miltéfosine, issue de la chimiothérapie anticancéreuse, inhibe plusieurs enzymes impliquées dans la synthèse et le métabolisme des phospholipides et induit des voies de mort cellulaire chez les parasites. La paromomycine, un antibiotique aminoglycoside, inhibe la synthèse des protéines chez les parasites. Le kétoconazole et le posoconazole sont des inhibiteurs bien connus de la synthèse des stérols via un type spécifique de cytochrome P-450.

Le métronidazole et le tinidazole, comme le nifurtimox, sont métaboliquement activés par réduction des parasites protozoaires pour former des intermédiaires réactifs qui se lient à de multiples macromolécules parasitaires. Le ou les mécanismes d’action du diloxanide et de l’iodoquinol sont inconnus. Le nitazoxanide a un spectre d’action exceptionnellement large, suggérant une variété d’effets non spécifiques.