US Pharm. 2009;34(1):24-29.

Le syndrome des jambes sans repos (SJSR) est un trouble sensorimoteur courant du système nerveux central. Il se caractérise par une envie irrésistible ou un besoin de bouger les membres résultant de sensations inconfortables des membres. Bien que le SJSR commence généralement dans les jambes, il peut se propager à d’autres parties du corps, telles que les bras ou le torse. Les personnes atteintes de SJS décrivent souvent le trouble comme une sensation d’eau qui coule à l’intérieur des jambes, de « punaises dans les os » ou d’électricité dans les jambes. Ces symptômes peuvent être présents toute la journée, mais s’aggravent généralement pendant les périodes d’inactivité et le soir. Les personnes atteintes de SJSR doivent généralement bouger leurs membres pour un soulagement complet ou partiel des sensations inconfortables. La nuit, le SJSR est souvent associé à des mouvements périodiques des membres (PLM), ce qui peut causer des problèmes de sommeil et rendre difficile la réalisation d’activités sédentaires telles que s’asseoir confortablement dans une voiture ou dans un avion pendant de longues périodes.

La cause du SJSR reste incertaine, mais les recherches suggèrent qu’une altération de l’activité dopaminergique dans le cerveau due à une insuffisance en fer peut induire le SJSR chez les personnes ayant une prédisposition génétique. Le SJSR peut être classé comme primaire ou secondaire en raison d’une autre condition médicale, telle qu’une maladie rénale terminale (IRT) ou une grossesse. Les agonistes de la dopamine comme le ropirinole et le pramipexole sont un traitement de première intention pour le SJS avec des symptômes quotidiens. Des thérapies alternatives sont disponibles pour les cas réfractaires ou les symptômes persistants. Cet article explore la prévalence, l’étiologie et le diagnostic du SJSR, ainsi que les traitements disponibles.

Prévalence

Des études épidémiologiques rapportent que 7,2% à 11% de la population générale en Europe et en Amérique du Nord souffre d’une certaine forme de SJSR.1,2 Rien qu’aux États-Unis, le SJSR toucherait plus de 10 millions d’adultes et environ 1,5 million d’enfants et d’adolescents, avec des taux similaires entre les garçons et les filles.1,3 Les femmes sont environ deux fois plus sensibles au SJS que les hommes (9 % contre 5,4 %).1,2 RLS est plus fréquent chez les adultes plus âgés, mais après l’âge de 79 ans, son incidence a tendance à diminuer.1 Des cas de SJSR cliniquement significatifs existent dans 2,7 % à 3 % de la population.1,2 Malgré sa prévalence élevée, ce syndrome reste sous-diagnostiqué et inquiétant pour de nombreux patients.

Étiologie

L’étiologie du SJSR n’est pas entièrement comprise. Des études ont démontré qu’il ne s’agit pas d’un problème neurodégénératif structurel, mais plutôt du système dopaminergique, de la stase homéo du fer ou de la génétique. La discussion suivante résume la réflexion actuelle sur chacune de ces trois causes potentielles.

Système dopaminergique: Les tentatives visant à montrer que le système dopaminergique est anormal chez les personnes atteintes de SJSR n’ont pas donné de résultats définitifs. Les résultats d’études de neuroimagerie suggèrent un dysfonctionnement de la dopamine plutôt qu’une insuffisance.4 L’implication de la dopamine dans le SJSR est soutenue par la réponse clinique aux agonistes de la dopamine dans le traitement du SJSR primaire.5,6 Le mécanisme exact d’action des agonistes de la dopamine pour soulager les symptômes du SJSR est inconnu.

Homéostasie du fer: Une étude d’autopsie a démontré une réduction des réserves de fer dans la substantia nigra des patients atteints de SJSR.7 Ainsi, l’une des causes possibles du SJSR pourrait être l’incapacité du cerveau à maintenir des niveaux de fer normaux. Le fer est également un cofacteur dans la production de dopamine. Une autre étude a démontré un lien possible entre une homéostasie du fer altérée et un dysfonctionnement de la dopamine.8 D’autres études sont nécessaires pour déterminer le rôle du fer dans le SJSR.

Génétique : L’expérience clinique a montré un lien familial fort dans le SJSR. Plusieurs loci ont été signalés à ce jour, mais un gène responsable de la maladie n’a pas encore été identifié.9,10 Il est généralement admis que RLS suit un mode d’héritage autosomique dominant qui nécessite qu’un seul parent affecté transmette le trait à la progéniture. D’autres études génétiques sont nécessaires pour faire la lumière sur le génotype des personnes atteintes de SJSR.

Diagnostic

Le diagnostic du SJSR repose entièrement sur des entretiens avec le patient et des antécédents symptomatiques. Les critères diagnostiques ont été établis en 1995 par l’International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) et révisés en 200311,12. Ils sont divisés en critères essentiels, de soutien et associés (TABLEAU 1). Les quatre critères essentiels doivent être présents pour établir un diagnostic de SJSR. Les caractéristiques cliniques de soutien aident au diagnostic de cas plus compliqués. Les caractéristiques associées sont présentes dans la majorité des cas de SDR et peuvent guider davantage les cliniciens dans le diagnostic.

RLS primaire

Le RLS primaire a été identifié comme présentant un début de symptôme plus insidieux que le RLS secondaire. Il est plus fréquent chez les personnes de moins de 40 ans. Ces patients sont également plus susceptibles d’avoir d’autres membres de la famille atteints du trouble. Une étape critique dans le traitement des patients atteints de SJSR primaire consiste à établir la fréquence et la gravité de leurs symptômes. Un algorithme de traitement divise le SJR primaire en trois catégories selon la gravité des symptômes13:

Le SJR intermittent nécessite un traitement occasionnel des symptômes, mais n’est pas suffisamment grave pour nécessiter un traitement médicamenteux quotidien. Les personnes atteintes d’un SJS intermittent présentent des symptômes plus légers et sont plus faciles à traiter. Le traitement non médicamenteux est généralement l’approche de première intention préférée.

Le SJSR quotidien se caractérise par des symptômes persistants qui doivent être pris en charge par un traitement médicamenteux quotidien. La pharmacothérapie est le traitement de choix.

Le SJSR réfractaire est un SJSR quotidien qui ne répond pas au traitement par au moins un médicament de première intention à la dose habituelle. Au moins l’un des critères suivants doit être satisfait: incapacité à obtenir une réponse médicamenteuse adéquate; réponse insatisfaisante au fil du temps malgré l’augmentation de la dose de l’agent préféré; effets secondaires intolérables; et aggravation des symptômes malgré des doses supplémentaires de médicament.

SJSR secondaire

Le SJSR secondaire est associé à un début plus brusque et survient généralement en conjonction avec ou à la suite d’une autre affection, telle qu’une carence en fer, une IRT ou une grossesse. Les symptômes du SJSR secondaire ne se distinguent pas de ceux du SJSR primaire, mais le traitement cible la condition sous-jacente.

Traitement du SJSR primaire

Traitement non pharmacologique

Dans le SJSR léger, les approches non pharmacologiques doivent être essayées en premier. Dans tous les autres cas, un traitement non médicamenteux peut être utilisé en plus d’un traitement médicamenteux pour soulager les symptômes sensorimoteurs et les troubles du sommeil. Le traitement non pharmacologique comprend le développement de bonnes habitudes de sommeil, comme un horaire de sommeil régulier; assurer un environnement calme et sombre dans la chambre à coucher; et éviter les déclencheurs du SJSR (télévision, caféine, nicotine, alcool) près de l’heure du coucher.13 Des activités mentales légères à modérées (jeux vidéo, puzzles) et des activités physiques (travaux ménagers, exercice) sont recommandées pendant les périodes où les patients sont les plus susceptibles de présenter des symptômes, comme le soir et pendant les périodes d’inactivité ou de repos. Les activités sédentaires telles que les vols en avion, les longs trajets en voiture et les films sont recommandées pour la matinée, lorsque les symptômes du SJSR ont tendance à diminuer en intensité.

Traitement pharmacologique

Le traitement pharmacologique du SJSR est symptomatique. Il ne guérit pas le trouble, mais il gère ses manifestations troublantes. Les agents pharmacologiques utilisés pour le traitement du SJSR sont la lévodopa (l-dopa), les agonistes de la dopamine, la gabapentine, les opioïdes et les benzodiazépines.

l-Dopa : la l-Dopa est un précurseur de la dopamine. Il est formulé avec l’inhibiteur de décarboxylase carbidopa (Sinemet), qui empêche la dégradation plasmatique périphérique de la l-dopa. La carbidopa aide à réduire la quantité de l-dopa nécessaire de 75%. Une fois que la l-dopa franchit la barrière hémato-encéphalique, elle est convertie en dopamine. Pour la maladie de Parkinson, le traitement par carbidopa / l-dopa est généralement initié à raison de 25 mg / 100 mg trois fois par jour; pour le SJR intermittent, la combinaison de l-dopa et de carbidopa a été utilisée à des doses plus faibles au besoin en raison de son action immédiate et de l’absence de titrage.13 formulations de l-dopa à libération prolongée avec des demi-vies plus longues ont été étudiées pour une utilisation alternative chez les patients qui sont fréquemment réveillés par des symptômes la nuit en raison de l’action courte de la forme à libération immédiate.14 Il n’existe actuellement aucun produit de l-dopa à entité unique sur le marché américain.

Chez les patients atteints de SJSR, la l-dopa produit des effets secondaires dopaminergiques typiques tels que nausées, vomissements, somnolence, vertiges, hypotension et maux de tête. L’effet secondaire le plus néfaste, l’augmentation, empêche son utilisation dans le SJSR quotidien.15 L’augmentation implique une aggravation des symptômes du SJSR plus tôt dans la journée après une dose de médicament en soirée, une augmentation de la gravité des symptômes et la propagation des symptômes à d’autres parties du corps, telles que les bras ou le torse.13

Agonistes de la dopamine: Les agonistes de la dopamine sont un traitement de première intention pour le SJSR quotidien.13 Les agonistes non ergotés tels que le ropinirole et le pramipexole sont préférés aux agonistes de l’ergot tels que le pergolide et la cabergoline en raison de leurs profils d’effets secondaires plus favorables. Le pergolide et la cabergoline, qui augmentent le risque de régurgitation valvulaire cardiaque, ne sont actuellement pas disponibles aux États-Unis en raison de cet effet indésirable nocif.16

Le Ropinirole (Requip) a été le premier médicament approuvé par la FDA (en 2005) pour le traitement du SJSR primaire modéré à sévère. C’est un agoniste intrinsèque complet de la nonergoline pour les sous-types de récepteurs de la dopamine D2 et D3. Trois grands essais cliniques ont démontré l’efficacité et la tolérance du ropinirole dans le traitement du SJSR.5,17,18 Dans les trois études, les patients ont été randomisés en ropinirole ou en placebo selon un calendrier de titrage flexible de 0,25 mg à 4 mg / jour tel que toléré, pris une fois par jour une à trois heures avant le coucher. Les résultats ont été évalués à l’aide de l’Échelle internationale d’évaluation du SJSR (IRLS) – la principale mesure des résultats – et de l’échelle d’Amélioration des Impressions globales cliniques (CGI-I). L’IRLS comprend 10 sections qui évaluent la gravité des symptômes sensoriels et moteurs, les troubles du sommeil, l’impact sur les activités de la vie quotidienne et l’humeur associée au SJS. Sur la base de l’IRLS, les trois essais ont révélé que le ropinirole réduisait efficacement les principaux symptômes du SJSR – tels que la gravité et la fréquence des symptômes, ainsi que les problèmes de sommeil – et augmentait efficacement le bien-être général. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés étaient des nausées et des maux de tête, typiques des agonistes de la dopamine. L’augmentation n’a pas été évaluée officiellement dans ces études et aucun rapport d’augmentation de la maladie n’a été documenté.

Le pramipexole (Mirapex), approuvé par la FDA en 2006 pour le traitement du SJSR quotidien modéré à sévère, est un autre agoniste complet des récepteurs D2 et D3 sans ergoline. L’efficacité du pramipexole a été évaluée dans plusieurs essais cliniques.6,19,20 Tous les patients ont reçu du pramipexole (0,125 mg – 0,75 mg) au besoin et toléré ou un placebo une fois par jour deux à trois heures avant le coucher. Dans toutes les études, les deux mesures des résultats utilisées pour évaluer l’efficacité étaient l’IRLS et l’IGC-I. Des améliorations ont été observées dans les mesures subjectives et objectives du SJSR. Les effets indésirables fréquemment rapportés étaient des nausées, des maux de tête et de la fatigue. L’augmentation n’a pas été évaluée officiellement, bien que certains rapports documentés d’augmentation avec le pramipexole soient apparus dans des études rétrospectives.21,22

Autres traitements: La gabapentine, les benzodiazépines et les opioïdes sont des agents de deuxième intention utiles qui constituent une thérapie alternative appropriée pour les cas de SJS impliquant des symptômes spécifiques tels que des troubles du sommeil continus ou des sensations douloureuses aux extrémités.

La plupart des recherches concernant le SJSR ont porté sur l’anticonvulsivant gabapentine (Neurontin), qui s’est avéré utile pour le SJSR et la neuropathie périphérique.23,24 La gabapentine, un analogue structurel de l’acide gamma-aminobutyrique, agit en réduisant les symptômes subjectifs du SJSR.23 Parce qu’elle peut provoquer une somnolence, la gabapentine peut être essayée comme agent d’appoint pour le SJSR qui implique des problèmes de sommeil persistants.24 études supplémentaires sont nécessaires pour examiner les effets à long terme de la monothérapie chronique avec la gabapentine.

Il existe relativement peu d’études publiées sur l’utilisation des benzodiazépines pour le SJSR. Seuls le clonazépam et l’alprazolam ont fait l’objet d’essais cliniques. En raison de leurs propriétés sédatives, ces deux agents ont été utilisés principalement pour induire le sommeil. Une petite étude du clonazépam a montré que le médicament était efficace pour le SJSR nocturne en raison de sa capacité à induire et à maintenir le sommeil; cependant, il ne réduisait pas le PLMS pendant le sommeil.25 Des incidences plus élevées de somnolence diurne et de troubles cognitifs auraient été liées à l’action plus longue du médicament. Dans l’ensemble, les benzodiazépines sont considérées comme une option de deuxième intention pour le SJSR qui implique une insomnie importante.26

Le fonctionnement des analgésiques opioïdes dans le SJSR est inconnu. Un essai clinique rétrospectif de patients recevant des opioïdes en monothérapie à long terme (oxycodone, propoxyphène, codéine ou méthadone) pour le SJSR primaire a démontré que les opioïdes étaient très efficaces pour soulager les symptômes moteurs et les troubles du sommeil et ne produisaient pratiquement aucune tolérance ou dépendance physique (survenant chez un seul des 36 patients en monothérapie).27 Les auteurs ont recommandé de choisir un opioïde en fonction de la gravité des plaintes du patient. Une autre étude a suggéré que le tramadol (Ultram) a un potentiel d’abus inférieur et moins d’effets secondaires que les autres opioïdes et qu’il devrait être l’opioïde de choix pour le traitement du SJSR.28 Dans les cas sévères réfractaires, la méthadone orale est recommandée en raison de sa longue demi-vie.29

Traitement du SJSR secondaire

Certains patients développent un SJSR à la suite d’une autre affection. Jusqu’à 26% des femmes enceintes sont touchées par les symptômes du SJSR, en particulier au troisième trimestre.30 Une prévalence élevée du SJSR survient chez les personnes atteintes d’IRT et chez celles ayant une carence en fer.31,32 Le traitement du SJSR secondaire se concentre sur l’identification et le traitement de la cause sous-jacente. Pendant la grossesse, le traitement est interrompu car les femmes subissent une inversion complète des symptômes après l’accouchement. La transplantation rénale – mais pas la dialyse – est curative pour le SJSR dans l’ESRD. Le fer intraveineux peut être administré si les réserves de fer sont faibles.33 Les cliniciens devraient évaluer les patients à la recherche d’autres substances susceptibles d’aggraver les symptômes du SJSR, telles que le métoclopromide, tous les neuroleptiques, de nombreux antidépresseurs et antihistaminiques. Ces agents doivent être arrêtés, si possible.

Rôle du pharmacien dans le SJSR

Les pharmaciens doivent connaître et reconnaître les signes et symptômes typiques du SJSR, tels que des sensations désagréables au niveau des mollets, des cuisses, des pieds ou même des bras. Ces sensations sont souvent décrites par les patients comme « rampant », « rampant », « picotant », « nerveux », « profondément ancré » ou « brûlant. »Bien que la description du SJSR puisse varier considérablement d’un patient à l’autre, l’élément commun est un désir ou un besoin de bouger les extrémités qui s’aggrave le soir et provoque des difficultés à s’endormir ou à rester endormi. Les personnes touchées par le SJSR peuvent également se plaindre de fatigue, d’humeur dépressive ou d’un manque de concentration.34 Les pharmaciens peuvent envisager de recommander aux patients présentant des symptômes du SJSR de parler à leur médecin de soins primaires au sujet de l’aiguillage vers un neurologue ou un spécialiste du sommeil approprié en fonction de l’évaluation et de la recommandation de leur médecin. Il est également important que les pharmaciens se familiarisent avec les médicaments les plus courants pour le SJSR et offrent des conseils adéquats sur leur utilisation appropriée et leurs effets indésirables possibles (TABLEAU 2).

Il existe diverses ressources en ligne qui peuvent fournir des informations supplémentaires sur RLS. La Fondation RLS (www.rls.org ) est la meilleure source globale d’informations sur le SDR. Le site contient une liste de groupes de soutien, une salle de discussion, des critiques à jour des traitements RLS et des conseils d’experts. Autres ressources en ligne are WE MOVE (www.wemove.org ) et Parler De Sommeil (www.talkaboutsleep.com ).

1. Allen RP, Walters AS, Montplaisir J, et coll. Prévalence et impact du syndrome des jambes sans repos: Étude sur la population générale du REPOS. Arch Intern Med. 2005;165:1286-1292.
2. Hening W, Walters AS, Allen RP, et al. Impact, diagnostic et traitement du syndrome des jambes sans repos (SJSR) dans une population de soins primaires: étude de soins primaires REST (épidémiologie, symptômes et traitement du SJSR). Sommeil Med. 2004;5:237-246.
3. Picchietti D, Allen RP, Walters AS, et al. Syndrome des jambes sans repos: Prévalence et impact chez les enfants et les adolescents – l’étude Peds REST. Pédiatrie. 2007;120:253-266.
4. Wetter TC, Eisensehr I, Trenkwalder C. Études de neuroimagerie fonctionnelle dans le syndrome des jambes sans repos. Sommeil Med. 2004;5:401-406.
5. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, et al. Ropinirole dans le traitement du syndrome des jambes sans repos: résultats de l’étude TREAT RLS 1, une étude randomisée de 12 semaines contrôlée par placebo dans 10 pays européens. J Neurol Neurochirurgie Psychiatrie. 2004;75:92-97.
6. Il s’agit de l’un des principaux facteurs de risque de la maladie de Parkinson. Efficacité et innocuité du pramipexole dans le syndrome des jambes sans repos. Neurologie. 2006;67:1034-1039.
7. Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, et coll. L’examen neuropathologique suggère une altération de l’acquisition de fer cérébral dans le syndrome des jambes sans repos. Neurologie. 2003;61:304-309.
8. Wang X, Wiesinger J, Beard J, et al. L’expression de Thy1 dans le cerveau est affectée par le fer et est diminuée dans le syndrome des jambes sans repos. J Neurol Sci. 2004;220:59-66.
9. Mathias RA, Hening W, Washburn M, et al. Analyse de ségrégation du syndrome des jambes sans repos: preuves possibles d’un gène majeur dans une étude familiale utilisant des diagnostics en aveugle. Hum Hered.
10. Desautels A, Turecki G, Xiong L, et al. Analyse mutationnelle de la neurotensine dans le syndrome familial des jambes sans repos. Mov Disord. 2004;19:90-94.
11. Walters COMME. Vers une meilleure définition du syndrome des jambes sans repos. Le Groupe d’étude International Sur Le Syndrome Des Jambes Sans Repos. Mov Disord. 1995;10:634-642.
12. Allen RP, Picchietti D, Hening WA, et al. Syndrome des jambes sans repos: critères diagnostiques, considérations spéciales et épidémiologie. Un rapport de l’atelier sur le diagnostic et l’épidémiologie du syndrome des jambes sans repos aux Instituts nationaux de la santé. Sommeil Med. 2003;4:101-119.
13. Silber MH, Ehrenberg BL, Allen RP, et al. Un algorithme pour la gestion du syndrome des jambes sans repos. Mayo Clin Proc. 2004;79:916-922.
14. Trenkwalder C, Collado Seidel V, Kazenwadel J, et al. Traitement d’un an avec lévodopa standard et à libération prolongée: traitement approprié à long terme du syndrome des jambes sans repos? Mov Disord.
15. Allen RP, Earley CJ. Augmentation du syndrome des jambes sans repos avec carbidopa / lévodopa. Dormir.
16. Schade R, Andersohn F, Suissa S, et al. Les agonistes de la dopamine et le risque de régurgitation valvulaire cardiaque. En anglais J Med. 2007;356:29-38.
17. Walters AS, Ondo WG, Dreykluft T, et al. Le ropinirole est efficace dans le traitement du syndrome des jambes sans repos. TRAITER RLS 2: une étude de 12 semaines, en double aveugle, randomisée, en groupe parallèle, contrôlée par placebo. Mov Disord. 2004;19:1414-1423.
18. Bogan RK, Fry JM, Schmidt MH, et al. Ropinirole dans le traitement des patients atteints du syndrome des jambes sans repos: un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo basé aux États-Unis. Mayo Clin Proc.
19. Oertel WH, Stiasny-Kolster K, Bergtholdt B, et al. Efficacité du pramipexole dans le syndrome des jambes sans repos: une étude multicentrique randomisée de six semaines en double aveugle (étude effect-RLS). Mov Disord.
20. Trenkwalder C, Stiasny-Kolster K, Kupsch A, et al. Retrait contrôlé du pramipexole après 6 mois de traitement en ouvert chez les patients atteints du syndrome des jambes sans repos. Mov Disord.
21. Ferini-Strambi L. Augmentation du syndrome des jambes sans repos et traitement au pramipexole. Sommeil Med.
22. Winkelman JW, Johnston L. Augmentation et tolérance avec le traitement à long terme au pramipexole du syndrome des jambes sans repos (SJSR). Sommeil Med. 2004;5:9-14.
23. Happe S, Klösch G, Saletu B, Zeitlhofer J. Traitement du syndrome idiopathique des jambes sans repos (SJSR) par la gabapentine. Neurologie. 2001;57:1717-1719.
24. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, et al. Traitement du syndrome des jambes sans repos avec gabapentine: une étude croisée en double aveugle. Neurologie. 2002;59:1573-1579.
25. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, et al. Syndrome des jambes sans repos (SJSR) et trouble périodique des mouvements des membres (DMPL): études de laboratoire sur le sommeil aigu contrôlées par placebo avec le clonazépam. Eur Neuropsychopharmacol. 2001;11:153-161.
26. Schenck CH, Mahowald MW. Traitement nocturne à long terme aux benzodiazépines des parasomnies nuisibles et d’autres troubles du sommeil nocturne perturbé chez 170 adultes. Am J Med.
27. Walters AS, Winkelmann J, Trenkwalder C, et al. Suivi à long terme des patients atteints du syndrome des jambes sans repos traités avec des opioïdes. Mov Disord. 2001;16:1105-1109.
28. Lauerma H, Markkula J. Traitement du syndrome des jambes sans repos avec le tramadol: une étude ouverte. J Clin Psychiatrie. 1999;60:241-244.
29. Ondo GT. Méthadone pour le syndrome des jambes sans repos réfractaires. Mov Disord. 2005;20:345-348.
30. Manconi M, Govoni V, De Vito A, et coll. Syndrome des jambes sans repos et grossesse. Neurologie.
31. Gigli GL, Adorati M, Dolso P, et al. Syndrome des jambes sans repos dans la maladie rénale terminale. Sommeil Med. 2004;5:309-315.
32. Sun ER, Chen CA, Ho G, et al. Le fer et le syndrome des jambes sans repos. Dormir. 1998;21:371-377.
33. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. Des doses répétées de fer par voie intraveineuse fournissent un traitement supplémentaire efficace du syndrome des jambes sans repos. Sommeil Med. 2005;6:301-305.
34. Kushida C, Martin M, Nikam P, et al. Fardeau du syndrome des jambes sans repos sur la qualité de vie liée à la santé. Qual Life Res. 2007; 16:617-624.
35. Faits & Comparaisons. Faits &Comparaisons 4.0.www.factsandcomparisons.com . Consulté le 31 août 2008. 2006;62:157-164. 2003;18:1184-1189. 1996;19:205-213. 2006;81:17-27. 2007;22:213-219. 2006;21:1404-1410. 2002; 3 (suppl): S23-S25. 1996;100:333-337. 2004;63:1065-1069.