Système nerveux périphériquemodifier

En raison de son implication dans la nociception, TRPV1 a été une cible pour le développement de réducteurs de douleur (analgésiques). Trois stratégies majeures ont été utilisées :

Utilisation du TRPV1

Le récepteur du TRPV1 est utile pour mesurer comment un organisme peut détecter le changement de température. En laboratoire, le récepteur peut être retiré des souris, ce qui leur donne l’incapacité de détecter les différences de température ambiante. Dans le domaine pharmaceutique, cela permet de bloquer les récepteurs de la chaleur, ce qui donne aux patients souffrant de troubles inflammatoires ou de douleurs brûlantes sévères une chance de guérir sans la douleur. L’absence du récepteur TRPV1 donne un aperçu du cerveau en développement, car la chaleur peut tuer la plupart des organismes à des doses suffisamment importantes, de sorte que ce processus d’élimination montre aux chercheurs comment l’incapacité de détecter la chaleur peut nuire à la survie d’un organisme et ensuite traduire cela en troubles de la chaleur humaine.

Antagonistesmodifier

Les antagonistes bloquent l’activité du TRPV1, réduisant ainsi la douleur. Les antagonistes identifiés comprennent l’antagoniste compétitif capsazépine et l’antagoniste non compétitif ruthénium rouge. Ces agents pourraient être utiles lorsqu’ils sont appliqués de manière systémique. De nombreux antagonistes du TRPV1 ont été développés par des sociétés pharmaceutiques. Les antagonistes du TRPV1 ont montré une efficacité dans la réduction de la nociception à partir de modèles de douleurs inflammatoires et neuropathiques chez le rat. Cela fournit la preuve que le TRPV1 est le seul récepteur de la capsaïcine Chez l’homme, des médicaments agissant au niveau des récepteurs du TRPV1 pourraient être utilisés pour traiter la douleur neuropathique associée à la sclérose en plaques, à la chimiothérapie ou à l’amputation, ainsi que la douleur associée à la réponse inflammatoire des tissus endommagés, comme dans l’arthrose.

Ces médicaments peuvent affecter la température corporelle (hyperthermie), ce qui constitue un défi pour l’application thérapeutique. Par exemple, un gain de température transitoire (~ 1 °C pendant une durée d’environ 40 minutes, revenant à la ligne de base de 40 minutes) a été mesuré chez le rat avec l’application de l’antagoniste du TRPV1 AMG-9810. Le rôle du TRPV1 dans la régulation de la température corporelle a émergé ces dernières années. Sur la base d’un certain nombre d’antagonistes sélectifs du TRPV provoquant une légère augmentation de la température corporelle (hyperthermie), il a été proposé que le TRPV1 soit toniquement actif in vivo et régule la température corporelle en disant au corps de « se refroidir ». Sans ces signaux, le corps surchauffe. De même, cela explique la propension de la capsaïcine (un agoniste du TRPV1) à provoquer une transpiration (c’est-à-dire un signal pour réduire la température corporelle). Dans un rapport récent, il a été constaté que des canaux TRPV1 toniquement actifs sont présents dans les viscères et maintiennent un effet suppresseur continu sur la température corporelle. Récemment, il a été proposé que la fonction prédominante de TRPV1 soit le maintien de la température corporelle. Des expériences ont montré que le blocage du TRPV1 augmente la température corporelle chez plusieurs espèces, y compris les rongeurs et les humains, suggérant que le TRPV1 est impliqué dans le maintien de la température corporelle. En 2008, l’AMG-517, un antagoniste très sélectif du TRPV1, a été abandonné des essais cliniques en raison de la causalité de l’hyperthermie (augmentation moyenne de ~ 38,3 ° C qui était la plus intense au jour 1 mais s’est atténuée aux jours 2 à 7. Une autre molécule, SB-705498, a également été évaluée en clinique, mais son effet sur la température corporelle n’a pas été rapporté. À mesure que nous améliorons la compréhension de l’agonisme spécifique à la modalité du TRPV1, il semble que les thérapies de prochaine génération ciblant le TRPV1 aient le potentiel d’hyperthermie à pas latéral. De plus, pour au moins deux indications ou approches, cela peut être un problème secondaire. Lorsque l’approche thérapeutique (par exemple, en analgésie) est une désensibilisation à médiation agoniste, les effets hyperthermiques des effets des antagonistes peuvent ne pas être pertinents. Secondairement dans des applications telles que l’antagonisme du TRPV1 pour le traitement de conditions sévères telles que l’insuffisance cardiaque, il peut y avoir un compromis acceptable avec une hyperthermie légère, bien qu’aucune hyperthermie n’ait été observée dans les modèles d’insuffisance cardiaque de rongeurs traités par BCTC, SB-366791 ou AMG-9810. La modification post-traductionnelle de la protéine TRPV1 par sa phosphorylation est essentielle pour sa fonctionnalité. Les rapports publiés par les NIH suggèrent que la phosphorylation médiée par Cdk5 du TRPV1 est nécessaire pour son ouverture de canal induite par le ligand.

Agonistesmodifier

Le TRPV1 est activé par de nombreux agonistes de sources naturelles. Les agonistes tels que la capsaïcine et la résinifératoxine activent le TRPV1 et, lors d’une application prolongée, provoquent une diminution de l’activité du TRPV1 (désensibilisation), entraînant un soulagement de la douleur via la diminution ultérieure de la libération de molécules inflammatoires médiée par le TRPV1 suite à des expositions à des stimuli nocifs. Les agonistes peuvent être appliqués localement sur la zone douloureuse sous diverses formes, généralement sous forme de patch ou de pommade. De nombreuses crèmes contenant de la capsaïcine sont disponibles en vente libre, contenant de faibles concentrations de capsaïcine (0,025-0,075%). On débat de savoir si ces préparations conduisent réellement à la désensibilisation du TRPV1; il est possible qu’elles agissent par contre-irritation. De nouvelles préparations contenant une concentration plus élevée de capsaïcine (jusqu’à 10 %) font l’objet d’essais cliniques. Huit patchs de capsaïcine pour cent sont récemment devenus disponibles pour une utilisation clinique, avec des preuves à l’appui démontrant qu’un traitement de 30 minutes peut fournir jusqu’à 3 mois d’analgésie en provoquant une régression des neurones contenant du TRPV1 dans la peau. Actuellement, ces traitements doivent être réadministrés selon un calendrier régulier (quoique peu fréquent) afin de maintenir leurs effets analgésiques.

Métabolites des acides gras

Il a été démontré que Certains métabolites des acides gras polyinsaturés stimulent les cellules de manière dépendante du TRPV1. Les métabolites de l’acide linoléique, y compris l’acide 13(S)-hydroxy-9Z, l’acide 11E-octadécadiénoïque (13(S)-HODE), l’acide 13(R)-hydroxy-9Z, l’acide 11E-octadécadiénoïque (13(R)-HODE, 9(S)-hydroxy-10(E), l’acide 12(Z)-octadécadiénoïque (9(S)-HODE), 9 (R)-hydroxy-10 ( E), l’acide 12(Z)-octadécadiénoïque (9(R)-HODE) et leurs analogues céto respectifs, le 13-oxoODE et le 9-oxoODE (voir les sections 13-HODE et 9-HODE sur les actions directes), activent les neurones de détection de la douleur périphériques et centraux de la souris. Les rapports ne sont pas d’accord sur la puissance de ces métabolites avec, par exemple, le plus puissant, le 9(S)-HODE, nécessitant au moins 10 micromoles / litre. soit une concentration plus physiologique de 10 nanomoles/litre pour activer le TRPV1 dans les neurones des rongeurs. La dépendance au TRPV1 des activités de ces métabolites semble refléter leur interaction directe avec le TPRV1. Bien que relativement faibles agonistes du TRPV1 par rapport à l’anandamide, il a été proposé que ces métabolites de linoléate agissent par le TRPV1 dans la perception de la douleur chez les rongeurs et causent des lésions aux cellules épithéliales des voies respiratoires et contribuent ainsi à la maladie de l’asthme chez la souris et donc peut-être chez l’homme. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).

Des études menées sur des souris, des cobayes et des tissus humains et chez des cobayes indiquent qu’un autre métabolite de l’acide arachidonique, la prostaglandine E2, opère par l’intermédiaire de son récepteur couplé à la protéine prostaglandine EP3 G pour déclencher des réponses à la toux. Son mécanisme d’action implique l’activation et / ou la sensibilisation des récepteurs TRPV1 (ainsi que TRPA1), vraisemblablement par un mécanisme indirect. Le polymorphisme génétique du récepteur EP3 (rs11209716) a été associé à une toux induite par un inhibiteur de l’ECA chez l’homme.

La résolvine E1 (RvE1), la RvD2 (voir résolvines), la neuroprotectine D1 (NPD1) et la marésine 1 (Mar1) sont des métabolites des acides gras oméga 3, l’acide eicosapentaénoïque (pour RvE1) ou l’acide docosahexaénoïque (pour RvD2, NPD1 et Mar1). Ces métabolites font partie de la classe des médiateurs prorésolvants spécialisés (SPM) qui fonctionnent pour résoudre diverses réactions inflammatoires et maladies chez les modèles animaux et, il est proposé, chez les humains. Ces SPM atténuent également la perception de la douleur résultant de diverses causes basées sur l’inflammation chez les modèles animaux. Le mécanisme derrière leurs effets antidouleur implique l’inhibition du TRPV1, probablement (dans certains cas au moins) par un effet indirect dans lequel ils activent d’autres récepteurs situés sur les neurones ou les microglies ou astrocytes voisins. Il a été proposé que les récepteurs CMKLR1, GPR32, FPR2 et NMDA soient les récepteurs par lesquels ces SPM fonctionnent pour réguler à la baisse le TRPV1 et donc la perception de la douleur.

Conjugués d’acides gras

La dopamine N-Arachidonoyle, un endocannabinoïde présent dans le SNC humain, structurellement similaire à la capsaïcine, active le canal TRPV1 avec une CE50 d’environ 50 nM.

La N-oléyl-dopamine, un autre agoniste endogène, se lie à la VR1 humaine avec un Ki de 36 Nm.

Il a également été démontré qu’un autre anandamide endocannabinoïde agit sur les récepteurs TRPV1.

AM404 – un métabolite actif du paracétamol (également connu sous le nom d’acétaminophène) — qui sert d’inhibiteur de la recapture de l’anandamide et d’inhibiteur de la COX sert également d’agoniste puissant du TRPV1.

Le cannabinoïde cannabidiol biosynthétisé par les plantes montre également une « activation directe ou indirecte » des récepteurs TRPV1. Le TRPV1 se colocalise avec les récepteurs CB1 et les récepteurs CB2 dans les neurones sensoriels et cérébraux respectivement, et d’autres cannabinoïdes végétaux comme le CBN, le CBG, le CBC, le THCV et le CBDV sont également des agonistes de ce canal ionique. Il existe également des preuves que des composants non cannabinoïdes du métabolome secondaire du cannabis tels que le Myrcène activent le TRPV1.

Système nerveux centralemodifier

Le TRPV1 est également exprimé à des niveaux élevés dans le système nerveux central et a été proposé comme cible pour le traitement non seulement de la douleur mais également d’autres conditions telles que l’anxiété.De plus, TRPV1 semble médier la dépression synaptique à long terme (LTD) dans l’hippocampe. LTD a été liée à une diminution de la capacité de créer de nouveaux souvenirs, contrairement à sa potentialisation à long terme opposée (LTP), qui facilite la formation de la mémoire. Un modèle dynamique de LTD et LTP se produisant à de nombreuses synapses fournit un code pour la formation de la mémoire. La dépression à long terme et l’élagage ultérieur des synapses à activité réduite sont un aspect important de la formation de la mémoire. Dans les tranches de cerveau de rat, l’activation de TRPV1 avec de la chaleur ou de la capsaïcine a induit LTD tandis que la capsazépine a bloqué la capacité de la capsaïcine à induire LTD. Dans le tronc cérébral (noyau du tractus solitaire), TRPV1 contrôle la libération asynchrone et spontanée de glutamate par des afférents viscéraux crâniens non myélinisés – des processus de libération actifs à des températures normales et donc tout à fait distincts des réponses TRPV1 dans une chaleur douloureuse. Par conséquent, il peut y avoir un potentiel thérapeutique dans la modulation du TRPV1 dans le système nerveux central, peut-être comme traitement de l’épilepsie (le TRPV1 est déjà une cible dans le système nerveux périphérique pour soulager la douleur).