wat zijn de cellulaire mechanismen die ten grondslag liggen aan OSMORECEPTIE?

“effectieve” oplossingen zijn oplossingen die langzaam of helemaal niet in cellen doordringen, waardoor een osmotische gradiënt ontstaat die een efflux van water uit osmoreceptorcellen veroorzaakt. De resulterende krimp van osmosensitive neuronen is gevonden om membraan niet-selectieve kationische geleidingen te activeren die binnenstroom produceren; als van voldoende grootte, de resulterende depolarisatie van het osmoreceptor neuron dan een actiepotentieel produceert.10 omgekeerd creëren” ineffectieve ” opgeloste stoffen die cellen binnendringen gemakkelijk geen osmotische gradiënt en hebben dus weinig tot geen effect op het celvolume van de osmoreceptoren. Elektrofysiologische studies van neuronen in de OVLT tonen aan dat ze veranderingen in actiepotentiele ontstekingssnelheid vertonen die variëren in verhouding tot de toniciteit van extracellulaire vloeistof, wat de waarschijnlijkheid ondersteunt dat deze cellen osmosensorische neuronen vertegenwoordigen.Osmotisch opgeroepen veranderingen in de ontstekingssnelheid van de ovlt neuronen op hun beurt synaptisch regelen de elektrische activiteit van downstream effector neuronen, belangrijk met inbegrip van de magnocellulaire AVP neuronen in de SON en PVN, door graduatie veranderingen in afgifte van de prikkelende neurotransmitter glutamaat. Dit mechanisme stemt goed overeen met de waargenomen relatie tussen het effect van specifieke opgeloste stoffen zoals natrium, mannitol en glucose op de AVP-secretie (Figuur 2).

het vermoeden dat het celvolume van de cellen van de osmoreceptor het primaire signaal is waardoor osmoreceptoren veranderingen in de toniciteit van de extracellulaire vloeistof detecteren, roept enkele interessante dilemma ‘ s op. Ten eerste regelen de meeste cellen in het lichaam hun volume om de schadelijke effecten van celzwelling of krimp op cellulaire functies te voorkomen of te minimaliseren. Echter, als osmoreceptoren tonen volume-regulerende stijgingen of dalingen in reactie op veranderingen in extracellulaire toniciteit, dit zou niet toestaan voor een absolute plasma osmolaliteit waaromheen lichaamsvocht homeostase wordt gehandhaafd; dat wil zeggen, chronische hyperosmolaliteit zou niet uitlokken aanhoudende stimuli voor AVP secretie en dorst. Resultaten met behulp van ovlt neuronen in korte termijn verspreide culturen inderdaad suggereren dat deze cellen niet volume-reguleren, consistent met hun vermeende functie als de primaire hersenen osmoreceptoren.Of dit ook Waar is na langere perioden van aanhoudende veranderingen in toniciteit is niet onderzocht. Ten tweede, in reactie op chronische veranderingen in toniciteit, ondergaan de magnocellular AVP neuronen effecten tegengesteld aan die verwacht worden. Deze neuronen vergroten in reactie op chronische hypertonicity 12 en krimpen in reactie op chronische hypotonicity.13 Dit wordt verondersteld een gevolg te zijn van veranderingen in celsynthetische machines; upregulation van de vele proteã nen die voor verhoogde AVP synthese tijdens chronische hypertonicity worden vereist veroorzaakt celhypertrofie, en downregulation van deze proteã nen tijdens chronische hypotonicity veroorzaakt de tegenovergestelde gevolgen. Aldus, moet de ware determinant van osmoreceptoractiviteit de graad van rek van het membraan van de osmoreceptorcel zijn, met latere gevolgen op rek-geactiveerde of rek-geïnactiveerde kanalen, eerder dan de absolute grootte van de neuronen.10 in deze zin functioneren osmoreceptoren als mechanoreceptoren die de mate van membraanrekt op cellulair niveau detecteren, vergelijkbaar met de functie van baroreceptoren op vasculair niveau.

het cellulaire osmosensingsmechanisme dat door de ovlt-cellen wordt gebruikt, is een intrinsiek depolariserend receptorpotentiaal, dat deze cellen genereren via een moleculair transductiecomplex. Recente resultaten suggereren dat dit waarschijnlijk leden van de transient receptor potential vanilloid (TRPV) familie van kationkanaaleiwitten omvat. Deze kanalen worden over het algemeen geactiveerd door celmembraan uitrekken om een niet-selectieve geleidbaarheid van kationen te veroorzaken, met een voorkeur voor Ca2+. Meerdere studies hebben verschillende leden van de TRPV-familie gekarakteriseerd als cellulaire mechanoreceptoren in verschillende weefsels.14

zowel in vitro als in vivo studies van de TRPV familie van kationkanaalproteïnen leveren bewijs ondersteunende rollen voor TRPV1 -, TRPV2-en TRPV4-eiwitten in de transductie van osmotische stimuli bij zoogdieren.Een n-terminale trpv1 variant wordt uitgedrukt in ovlt cellen, en trpv1-nul muizen hebben defecten in osmotisch gestimuleerde AVP secretie en dorst.Heterologe expressie van het trpv2-gen in ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO) veroorzaakt een activering van Ca2+ – influx als reactie op hypotoniciteit, een respons die kan worden nagebootst door celmembraan uitrekken.15 trpv4-Getransfecteerde cellen reageren op dezelfde wijze op hypotoniciteit en mechanische stretch, en ze vertonen deficiënte volumeregelgeving dalingen in reactie op hypoosmolaliteit.16 maar in vivo studies hebben inconsistente bevindingen opgeleverd. trpv4-Null muizen hebben een versterkte AVP respons op een gecombineerde hypertonische en hypovolemische stimulus in een studie17, maar botte reacties van zowel AVP secretie en dorst op een selectieve hypertonische stimulus in een andere.Deze bevindingen zijn niet noodzakelijk tegenstrijdig omdat zowel AVP-secretie als dorst waarschijnlijk onder bimodale controle staan; dat wil zeggen, ze worden gestimuleerd door hypertoniciteit en geremd door hypotoniciteit.Ter ondersteuning van deze mogelijkheid leidt behandeling met desmopressine tot hyponatriëmie bij trpv4-null muizen maar niet bij wild-type controles, wat wijst op een falen van de osmotische remming van Drinken.Zo kunnen verschillende kanalen en/of verschillende sets van osmoreceptorcellen tegengestelde reacties op celmembraan strekken, hoewel osmosensitieve remmende neuronen nog niet zijn geïdentificeerd in de OVLT.5

de gecombineerde studies tot nu toe ondersteunen daarom sterk de karakterisering van TRPV1, TRPV2 en TRPV4 als osmomechano-TRPs.15 ondanks de zeer veelbelovende aard van deze bevindingen zijn er echter verschillende dilemma ‘ s met betrekking tot hun betrokkenheid bij hersenosmoreceptie. Ten eerste is het opvallend dat dieren met gendeleties van individuele leden van de TRPV-familie botte AVP-secretie en dorst vertonen, maar een normale basale plasma-osmolaliteit hebben. Deze resultaten staan in scherp contrast met dieren met letsels die de ovlt en de omliggende hypothalamus vernietigen, waarbij osmotisch gestimuleerde AVP secretie en dorst vrijwel worden afgeschaft, wat leidt tot chronisch verhoogde plasma-osmolaliteit. Dit verhoogt de waarschijnlijkheid dat verschillende ionenkanalen, of eventueel combinaties van subeenheden van verschillende kanalen, osmoresponsiviteit in de hersenen bemiddelen en de afwezigheid van individuele ionenkanalen compenseren. Ten tweede is het verrassend dat alle trpv-kanalen geactiveerd lijken te zijn door membraanrek, inclusief de celzwelling veroorzaakt door extracellulaire hypotoniciteit, terwijl in vitro studies van vermeende ovlt osmoreceptoren hebben aangetoond dat het mechanisme dat verantwoordelijk is voor hyperosmolaire activering van deze cellen de activering is van een rek-geïnactiveerde kationische geleidbaarheid die reageert op celkrimp.10 Deze en andere vragen moeten nog beantwoord worden voordat we de osmoreceptoren van de hersenen volledig begrijpen en hoe ze functioneren.