ezt a szisztematikus felülvizsgálati protokollt a preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis protocoles (Prisma-P) nyilatkozat szerint jelentik . A felülvizsgálati protokollt a PROSPERO weboldalán regisztrálták (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42017084400) 19.December 2017-én (CRD42017084400). Az ebben a felülvizsgálatban használt összes módszertani eszközt a Cochrane prognózis módszerek csoportja támogatja.

A vizsgálatok mérlegelésének kritériumai

a felülvizsgálat felvételi és kizárási kritériumait az alábbiakban foglaljuk össze.

a vizsgálatok típusai

a szív pontszámának külső validálásával kapcsolatos eredeti kutatási cikkek jogosultak lesznek erre a felülvizsgálatra. A derivációs és intervallum validációs vizsgálatokat kizárják. Randomizált, kontrollált vizsgálatok, prospektív megfigyelési vizsgálatok és retrospektív megfigyelési vizsgálatok figyelembe veszik a felvételt. A retrospektív vizsgálat felvételéhez a beteg anamnézisének és EKG-jának értékelőit el kell vakítani a MACE kimenetelétől. Ha ez nem szerepel egyértelműen a tanulmány módszertanában, a szerzőkkel felvesszük a kapcsolatot annak tisztázása érdekében, hogy az értékelőket megfelelően megvakították-e. Ha a vakítással kapcsolatos bizonytalanság továbbra is fennáll a tanulmány szerzőivel való kapcsolatfelvétel kísérletét követően, a tanulmányt kizárják ebből a felülvizsgálatból. A közzététel nyelvére vagy időkeretére vonatkozóan nem lesz korlátozás.

A résztvevők típusai

a lehetséges ACS-ben szenvedő betegeket értékelő vizsgálatok (lásd 4.táblázat) az ED vagy a mellkasi fájdalom egység kezdeti orvosértékelésekor fontolóra veszik a felvételt. Mellkasi fájdalom egységek léteznek néhány, de nem minden joghatóságban. Ezek az egységek jellemzően az ED-ben vagy annak közelében helyezkednek el, és biztosítják az akut mellkasi fájdalomban szenvedő betegek megfigyelését és vizsgálatát . Mivel az érdeklődésre számot tartó populációnkba beletartozik minden olyan beteg, aki lehetséges ACS-vel ED-n jelentkezik, az érdeklődő populáció csak egy részhalmazát értékelő tanulmányok (pl. csak azok a betegek, akiknek SZÍVÉRTÉKE 0-3) kizárásra kerül. Hasonlóképpen, azok a vizsgálatok, amelyek nem tartalmazzák az összes olyan beteget, akik buzogányt tartanak fenn az ED vagy a mellkasi fájdalom egységében is kizárásra kerül. Kivételt tesznek, ha egy vizsgálat kizárja a határozott STEMI-vel vagy ACS-vel rendelkező betegeket az első értékeléskor, mivel a diagnosztikai bizonytalanság hiányzik, és ezeket a betegeket általában azonnal a legközelebbi szívkatéterező létesítménybe szállítják.

a beavatkozások típusai

minden betegnek rendelkeznie kell egy szív pontszámmal, amelyet az orvos kezdeti értékelése során kapott adatok alapján kell meghatározni.

az összehasonlítások típusai

az összehasonlítások típusai nem alkalmazhatók.

az eredménymérések típusai

elsődleges eredmények

az elsődleges eredmény MACE lesz a kezdeti ED vagy mellkasi fájdalom egység értékelésétől számított 6 héten belül. A súlyos nemkívánatos szíves események összetett eredmény, amely magában foglalja a halált, az MI-t, a PCI-t vagy a CABG-t. Az elsődleges eredmény a szív 0-3, A szív 4-10 pontszáma szerint lesz rétegezve.

a szív pontszám célja egy alacsony kockázatú betegcsoport azonosítása, amely biztonságosan kiüríthető az ED-ből. A 0-3-as szív pontszám az alacsony kockázatú csoportot jelenti, amelyet a predikciós modell derivációs tanulmánya határoz meg. A 2017. májusi áttekintés szerzői egyetértettek ezzel a rétegződési megközelítéssel, így elemzésükben 4101 11 217 (36,6%) beteget azonosítottak alacsony kockázatúnak . A MACE összesített prevalenciája ebben a 4101 betegben 1,6% volt (95% CI 1,2–2,0%). Ez ésszerű kockázati szintnek tűnik, amelyen közös klinikus-beteg döntést lehet kezdeményezni a mentesítésről, szemben a folyamatos kórházi megfigyeléssel vagy vizsgálattal. Míg az alternatív rétegződési stratégiák tovább csökkenthetik a MACE kockázatát, ezt egyensúlyba kell hozni azzal, hogy a betegek nagyobb hányadát szükségtelen megfigyelésnek és vizsgálatnak vetik alá.

másodlagos eredmények

a másodlagos eredmények a kezdeti ED vagy mellkasi fájdalom egység értékelésétől számított 6 héten belüli halál, az MI pedig a kezdeti ED vagy mellkasi fájdalom egység értékelésétől számított 6 héten belül. Ha egy tanulmány nem tartalmaz elegendő információt a másodlagos eredmények meghatározásához, a szerzőkkel kapcsolatba lépünk. Ha a tanulmány szerzőivel való kapcsolatfelvétel megkísérlése után ez az információ továbbra sem érhető el, a tanulmányt kizárják a másodlagos eredményelemzésből. A másodlagos eredményeket a szív 0-3, A szív 4-10 pontszáma szerint is rétegezzük.

keresési módszerek a tanulmányok azonosításához

Több stratégiát fognak használni a potenciálisan releváns tanulmányok azonosítására, beleértve az elektronikus kereséseket, a referencialisták és a konferencia-eljárások kézi keresését, valamint a tartalmi szakértőkkel való kapcsolatfelvételt. Előzetes keresést végeztek November 28, 2017. A végső keresést 2018 júliusában hajtják végre.

elektronikus keresések

az elektronikus adatbázis-keresés a következőket tartalmazza:

• MEDLINE PubMed használatával;

• EMBASE OvidSP használatával;

• kumulatív indexe Nursing and Allied Health Literature (CINAHL);

• Web of Science (WoS) (minden adatbázis);

• Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL);

• Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR);

• NHS Database of abstracts of reviews of effects (dare); és

• NIHR Health Technology Assessment (HTA) program.

klinikai vizsgálatok.gov, az ISRCTN registry, az Egészségügyi Világszervezet Nemzetközi Klinikai vizsgálatok Registry Platform (ICTRP), és PROSPERO fogják keresni a nem publikált és folyamatban lévő vizsgálatok. Az adatbázisokban a “szív pontszám” vagy a “szív út” szabad szöveges kifejezésekkel kell keresni mező nélkül, nyelv, vagy a Közzététel dátuma korlátozások. A keresési stratégia a megfelelő előzetes eredményekkel az 1. kiegészítő fájlban található: S1 függelék.

További keresési stratégiák

a felvételre jogosult elsődleges tanulmányok referencia listáit megvizsgálják, hogy azonosítsák a potenciálisan releváns idézeteket. A kanadai sürgősségi orvosok szövetsége (CAEP), az American College of Emergency Physicians (ACEP), a Society for Academic Emergency Medicine (SAEM) és a nemzetközi Sürgősségi Orvostudományi konferencia (ICEM) konferenciája kézzel fog keresni. A konferencia proceedings search 2008-ban kezdődik, abban az évben, amikor a HEART score-t először levezetik és közzéteszik

adatgyűjtés és elemzés

tanulmányok kiválasztása

a keresési stratégiák eredményeit referenciamenedzser-programba kombinálják, kizárva a másolatokat. Két szerző (CB, CT) végzi a cím és az absztrakt szűrést, kizárva a nyilvánvalóan nem támogatható tanulmányokat. Az azonosított potenciálisan releváns cikkek közül két szerző (CB, CT) önállóan végzi el a teljes szövegű áttekintéseket, és szabványosított cikk-felvételi űrlap segítségével választja ki a felvételre szánt próbákat (lásd az 1.kiegészítő fájlt: S2. függelék). A nézeteltéréseket vita útján oldják meg konszenzus elérése vagy harmadik fél általi elbírálás (TH). A mellékelt vizsgálatok listája befejeződik (lásd az 1.kiegészítő fájlt: S3. függelék).

Adatkinyerés és-kezelés

két szerző (CB, CT) önállóan kinyeri az adatokat a mellékelt vizsgálatokból elektronikus adatkinyerési űrlap segítségével (lásd az 1.kiegészítő fájlt: S4. függelék). A konszenzussal nem megoldott nézeteltéréseket egy harmadik szerző (TH) bírálja el. Az adatkinyerési űrlap a kritikus értékelés Ellenőrzőlistáján és az előrejelzési modellezési vizsgálatok szisztematikus felülvizsgálatához szükséges Adatkinyerésen (CHARMS) alapul , amelyet e felülvizsgálat (azaz külső validációs vizsgálatok) hatálya szerint módosítottak. Ez az ellenőrzőlista keretet nyújt a kulcsfontosságú információk kinyeréséhez az előrejelzési modellek tanulmányaiból.

az elfogultság kockázatának értékelése a mellékelt vizsgálatokban

az elfogultság kockázatának felmérése az egyes tanulmányokon belül a prognosztikai vizsgálatok minőségének (quips) eszközét fogják használni . Öt elfogultsági tartományt (lásd az 5.táblázatot) alacsonynak minősítenek, közepes vagy magas az elfogultság kockázata a QUIPS eszköz kritériumai szerint. Két független bíráló (CB, CT) értékeli az összes mellékelt tanulmányt az elfogultság szempontjából. A nézeteltéréseket megbeszéléssel vagy harmadik fél döntésével (TH) oldják meg. Az elfogultság értékelésének kockázatából származó eredményeket táblázatos formátumban, színkódolással mutatjuk be az egyszerű megjelenítés érdekében.

adatelemzés és a predikciós modell teljesítményének mérése

A leíró statisztikákat a standard deviációkkal (SD) és az interkvartilis tartományokkal rendelkező mediánokkal (IQR). A felülvizsgálat eredményei dichotómikusak, és összesített prevalenciák, Mantel-Haenszel kockázati arányok (RRS) és abszolút kockázatcsökkentések (ARRs) formájában kerülnek bemutatásra 95% – os konfidencia intervallumokkal (CI). Az előrejelzési modell teljesítményét a diszkrimináció, a kalibrálás és a döntési görbe elemzése (DCA) segítségével összegezzük.

a diszkrimináció arra utal, hogy a predikciós modell képes megkülönböztetni az eredményt fejlődő és nem fejlődő betegeket . A felülvizsgálat elsődleges eredményének összefüggésében, a C-statisztika megadja annak valószínűségét, hogy egy véletlenszerűen kiválasztott betegnek, aki buzogányt tapasztalt, magasabb volt a kockázati szív pontszáma, mint egy olyan betegnek, aki nem tapasztalt buzogányt. A C-statisztika megegyezik a vevő működési jellemző (ROC) görbe alatti területtel.

A kalibrálás a modell előrejelzett kockázati valószínűségeinek pontosságára utal, jelezve, hogy a várt és a megfigyelt eredmények mennyire egyeznek meg . A kalibrálás becsléseinek összegzése nehéz, mivel a kalibrációs diagramokat gyakran nem mutatják be, és a tanulmányok általában különböző típusú összefoglaló statisztikákat jelentenek a kalibrálás során . Ennek eredményeként a kalibrálást egyedi vizsgálat és összefoglaló alapján számszerűsítik a várt események arányai (O: E események arányok) 95% – os konfidencia intervallumokkal 0-3 és 4-10 szív pontszámok szerint rétegezve. Az összefoglaló o: E események aránya durván jelzi a modell teljes kalibrálását az előre jelzett kockázatok teljes tartományában .

a Decision curve analysis (DCA) egy módszer egy prognosztikai eszköz értékelésére, amely versengő előnyökkel és károkkal jár a betegek preferenciáinak és kockázati toleranciáinak széles körében . A lehetséges ACS-vel rendelkező beteg megfigyelésére vagy kivizsgálásának folytatására vonatkozó döntés attól függ, hogy a klinikus mennyire bízik a beteg prognózisában, a további megfigyelés vagy vizsgálat hatékonysága és szövődményei, valamint a beteg hajlandósága elfogadni a szükségtelen megfigyelési vagy vizsgálati terv terheit. Ezeknek a klinikai döntési kihívásoknak a kezelésére a DCA a küszöbérték valószínűségének nevezett mértéket használja .

ebben a felülvizsgálatban a küszöbérték valószínűsége annak a valószínűsége, hogy az egyén úgy véli, hogy a felesleges megfigyelés vagy vizsgálat (pl. koszorúér angiogram) káros hatásai, ha a MACE nem fordul elő, megegyeznek a megfigyelés vagy vizsgálat előnyeivel, ha a MACE bekövetkezik (pl. az MI vagy az obstruktív koszorúér-betegség korai felismerése és kezelése PCI vagy CABG által). A valószínűségi küszöb egyénenként változik. Ha a további megfigyelést vagy vizsgálatot a beteg magas értékűnek és minimális morbiditásnak, kényelmetlenségnek és költségnek tartja, a kezelési terv folytatásának küszöbértéke alacsony lesz. Ezzel szemben, ha ezt a tervet minimálisan hatékonynak vagy káros hatásokkal társítják, akkor a küszöbérték valószínűsége magas lesz . A küszöbérték-valószínűségek tehát keretet biztosítanak az előnyök és ártalmak feldolgozásához betegközpontú, bizonyítékokon alapuló klinikai döntéssé.

Ez a felülvizsgálat DCA fogja összehasonlítani a következő megközelítések: (1) figyelje meg vagy vizsgálja meg az ED-nek esetleges ACS-vel jelentkező összes beteget, függetlenül a szív pontszámától, vagy (2) csak azokat a betegeket figyelje meg vagy vizsgálja meg, akiknek a SZÍVÉRTÉKE 4-10. Ebben a DCA-ban a kívánatos eredmény vagy “előny” további megfigyelés vagy vizsgálat azoknak a betegeknek, akiknek BUZOGÁNYA lesz (igaz pozitívumok). A nemkívánatos eredmény vagy ” kár ” további megfigyelés vagy vizsgálat azoknak a betegeknek, akiknek nincs BUZOGÁNYA (hamis pozitív). A nettó haszon kiszámítása a várható haszon és a várható kár közötti különbség meghatározásával történt. A várható előnyt azoknak a betegeknek az aránya képviseli, akiknek MACE-je lesz, amelyet megfigyelnek vagy vizsgálnak (igaz-pozitív arány). A várható kárt úgy reprezentáljuk, hogy a hamis pozitív arányt megszorozzuk a beteg küszöbértékének valószínűségén alapuló súlyozási tényezővel (Lásd az ábrát. 3) .

például, ha a beteg küszöbértéke a buzogány valószínűsége 10%, a súlyozás a megfigyelt vagy vizsgált betegek arányára alkalmazott tényező, akinek nem lesz buzogánya, 0,1 / 0,9 vagy egy kilencedik lenne. Ez minimalizálja a hamis pozitív eredmények hatását, mivel a felesleges kezelési terv terhét a beteg alacsonynak érzékeli. Grafikusan a DCA-t görbeként fejezik ki, a függőleges tengelyen nettó haszon pontszámmal, a vízszintes tengelyen pedig kockázati küszöbértékekkel. Ennek az elemzésnek az a célja, hogy segítse a klinikai döntéshozatalt az egyes betegek küszöbértékének valószínűségéhez igazítva.

A heterogenitás értékelése

a heterogenitást módszertani, klinikai és statisztikai elemzéssel értékelik sokféleség.

a módszertani sokféleséget elsősorban az elfogultság értékelésének kockázata alapján ítélik meg a QUIPS eszköz szerint (lásd 5.táblázat). Érzékenységi elemzéseket végeznek az eredmények robusztusságának értékelésére a szubjektív módszertani feltételezések hatásának elszámolása után, valamint az elfogultság magas kockázatával járó vizsgálatok bevonása (lásd az “Érzékenységelemzés” részt).

a fontos klinikai sokféleség várható forrásai közé tartozik a Mace változó kiindulási kockázata, a hagyományos / kortárs versus nagy érzékenységű troponin vizsgálatok alkalmazása, valamint a résztvevő klinikus versus kutató vagy nem résztvevő klinikus meghatározott szív pontszámok. Alcsoport-elemzéseket végeznek a klinikai heterogenitás hatásának feltárására (lásd az “alcsoport-elemzések” részt).

a statisztikai heterogenitás vizuálisan megjelenik az erdei parcellákon, a konfidencia intervallumok gyenge átfedésével az egyes vizsgálatok eredményeihez, jelezve a heterogenitás jelenlétét . Formálisabban a statisztikai heterogenitást a chi-négyzet (62) teszt és az I2 statisztika segítségével értékelik. A 62 teszt azt vizsgálja, hogy az eredmények megfigyelt különbségei összeegyeztethetők-e a véletlennel . Az alacsony P érték (vagy a nagy 62 statisztika) bizonyítékot szolgáltat a hatásbecslések véletlenszerűségen túli változására . Az I2 statisztika számszerűsíti a hatásbecslések teljes változékonyságának százalékos arányát, amely inkább a heterogenitásnak, mint a véletlennek köszönhető . Az I2 statisztika értelmezésének durva útmutatója a következő: lehet, hogy 0-40% nem fontos, 30-60% mérsékelt heterogenitást, 50-90% jelentős heterogenitást, 75-100% pedig jelentős heterogenitást képvisel . Kihívások vannak az I2 statisztika értelmezésében a prognosztikai vizsgálatok összefüggésében, ahol a mellékelt vizsgálatok nagy mintamérete nagyon szűk konfidencia intervallumokat eredményez. Ennek eredményeként az I2 az összevont kockázatbecslések esetében rendkívül magas lehet, még akkor is, ha az egyes tanulmányok közötti kockázati becslésekben szerény következetlenség áll fenn . Ha statisztikailag szignifikáns és jelentős heterogenitás áll fenn (P < 0.10 és I2 > 75%), és a metaanalízis mindazonáltal megfelelőnek tekinthető, a metaanalízis elvégzésének indoklása a statisztikai heterogenitás lehetséges magyarázatával (pl. a MACE prevalenciájának különbségei a vizsgálatok között) feltárják.

A jelentéstételi torzítások értékelése

A jelentéstételi torzítások akkor merülnek fel, amikor a kutatási eredmények terjesztését befolyásolja az eredmények jellege és iránya . Tölcsértábla akkor jön létre, ha legalább 10 vizsgálat szerepel a metaanalízisben, a vízszintes tengelyen ábrázolt hatásméretekkel, a függőleges tengelyen pedig ezen intézkedések standard hibáival. A jelentési torzítások értékeléséhez a tölcsérdiagram szimmetriáját szemrevételezéssel ellenőrzik, a vízszintes tengelyen ábrázolva a hatásméretet,a függőleges tengelyen pedig ezen intézkedések standard hibáit. A kis vizsgálati hatások bizonyítékát Egger-teszttel értékelik, és vizuálisan Egger-diagramként jelennek meg.

Adatszintézis

Meta-analízisek véletlenszerű effektusmodellt hajtanak végre. A külső validációs vizsgálatok jellemzően különböznek a tervezésben, a végrehajtásban és az esetkeverékben . A véletlenszerű effektusmodellek lehetővé teszik a heterogenitás jelenlétét a vizsgálatok között, feltételezve, hogy a különböző vizsgálatokban becsült hatások nem azonosak, de bizonyos eloszlást követnek . A Mantel-Haenszel RR és ARR elemzéseket Review Manager (RevMan) szoftverrel végzik . Az összefoglaló ROC görbe és a C-statisztika, összevont O:Az e események arányát, valamint a DCA elemzéseket Stata/IC szoftverrel végezzük MIDAS és DCA parancsok alkalmazásával .

alcsoport-elemzések

mivel a szív pontszámának prognosztikai teljesítménye azoknál a betegeknél, akik az ED-nek esetleges ACS-vel jelentkeznek, függhet a Mace kiindulási kockázatától, az alkalmazott troponin-vizsgálattól és a ki határozza meg a szív pontszámát, a következő alcsoport-elemzéseket kell elvégezni: (1) alacsony versus közepes versus magas kiindulási kockázat MACE, (2) hagyományos/kortárs versus nagy érzékenységű troponin assay (lásd a 6.táblázatot) használt, és (3) résztvevő klinikus meghatározott versus kutató vagy nem részt vevő klinikus meghatározott szív pontszám. Ezeket az alcsoportokat úgy választottuk ki, hogy maximalizáljuk az eredmények általánosíthatóságát a változó ED klinikai megközelítésekre és populációkra.

érzékenységi elemzés

az érzékenységi elemzés egy metaanalízis ismétlése, amely alternatív döntéseket vagy szubjektív jellegű értéktartományokat helyettesít. Például néhány nyomozó eltért az alacsony kockázatú szív pontszám meghatározásától, amint azt a pontszám levezetési vizsgálata (szív pontszám 0-3), ahelyett, hogy az alacsony kockázatot 0-2-es szív pontszámmal határozná meg . Az eredményméréshez változó megközelítések is voltak, egyes tanulmányok standardizálták a megfigyelési időszakot vagy több troponin mérést a szív pontszámától függetlenül (alacsonyabb az elfogultság kockázata) és más tanulmányok ezt a döntést a kezelőorvos belátása szerint hagyják (nagyobb az elfogultság kockázata). Hasonlóképpen, néhány szív pontszám tanulmány értékeli a Mace elsődleges eredményét 30 napon belül, míg mások ezt az eredményt 6 héten belül értékelik . A felülvizsgálat megállapításainak robusztusságának tesztelésére a következő érzékenységi elemzéseket kell elvégezni: (1) alacsony versus közepes versus magas az elfogultság értékelésének kockázata, (2) alacsony kockázatú szív pontszám 0-2 versus 0-3, és (3) A MACE elsődleges eredménye 30 nap versus 6 hét.