a szerkesztőhöz:

az Orenitram-ot (orális treprostinil, prosztaciklin Analóg) az Egyesült Államok Food and Drug Administration (FDA) hagyta jóvá 2013-ban az Egészségügyi Világszervezet 1.csoportjában szenvedő betegek testmozgási kapacitásának javítása érdekében pulmonalis artériás hipertónia (PAH), és 2014 júniusában elérhetővé vált a piacon. Az FDA jóváhagyásának alapját képező kulcsfontosságú vizsgálat a placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálat volt, amely az Orenitramot monoterápiaként alkalmazta PAH-ban (1). Ez a randomizált klinikai vizsgálat, az orális Treprostinil monoterápiaként a PAH (FREEDOM-M) kezelésére, statisztikailag szignifikáns javulást mutatott 12 héten a placebóval korrigált 6 perces sétára 23 m-es teszttávolság, amelyet sokan a terepen éreznek, klinikailag releváns távolságváltozás alatt van (2). Az FDA jóváhagyása meglepő módon javasolta az Orenitram alkalmazását a már beadott vagy belélegzett prosztanoid analóg terápiák helyettesítésére, miközben elismerte, hogy ez a javaslat megalapozatlan. Az önellenőrzött” átmeneti ” tanulmányok jelenleg folyamatban vannak, és még nem számoltak be.

a PAH-ban szenvedő betegek pontos alcsoportja, akik számára előnyös lenne az Orenitram alkalmazása, jelenleg nem tisztázott. Két másik randomizált klinikai vizsgálat nem mutatta az Orenitram előnyét más PAH-specifikus értágítókkal kombinálva (3, 4) (1.táblázat). Bár fej-fej kísérleteket nem végeztek, és valószínűleg nem fognak elvégezni, a jelenlegi bizonyítékok véleményem szerint nem támasztják alá az Orenitram alkalmazását a jelenleg rendelkezésre álló PAH értágítók bármelyikének helyettesítésére, alternatívájaként vagy kiegészítéseként. Ez különösen fontos, mivel anekdotikusan megfigyeltem, hogy ezt a gyógyszert olyan területeken és létesítményekben forgalmazzák, ahol az infúziós prosztanoid terápiák nem állnak rendelkezésre, és így a hatékony back-up terápiák biztonsági hálója (olyan vészhelyzetek esetén, amelyek semmit nem igényelnek szájon át, például trauma vagy akut kolecisztitisz) nem áll rendelkezésre.

ezenkívül az Orenitram jóváhagyása kérdéseket vet fel az FDA által a PAH-ra, valamint általában más ritka betegségekre vonatkozó gyógyszerek jóváhagyásának kritériumaival kapcsolatban. Miután elutasította kétszer az FDA, Orenitram később jóváhagyta alapján, amit látok, mint underwhelming bizonyíték (1. táblázat).

bár az Orenitram alkalmazása olyan betegben, aki orvosilag megfelel a prosztanoid analógoknak, de bármilyen okból egyáltalán nem képes infúziós (vagy inhalációs) terápiákat kapni, és akit a többi orális terápiában maximalizáltak (azaz endothelin-receptor antagonisták és foszfo-diészteráz-5 inhibitorok vagy guanilát-cikláz stimulátorok), lehet értelme, előnyös az ilyen használat elméleti és szilárd bizonyítékok nélkül.

az egyik érv az Orenitram alkalmazása mellett az, hogy hatékony lehet azoknál a betegeknél, akik alacsonyabb dózisokhoz férnek hozzá, és így nagyobb esélyük van a gyógyszer tolerálására és magasabb és feltehetően hatékonyabb dózisok elérésére, amint azt a FREEDOM-C (3) javasolja. Ugyanakkor óvakodnék az alcsoport-elemzéstől (5), és a FREEDOM-C2 eredményei ellensúlyozzák ezt az érvet (4) (1.táblázat), mivel az alacsonyabb orenitram kezdő dózisok elérhetősége valójában nem változtatta meg a vizsgálat semleges eredményeit.

Egyéb ellenérvek, amelyek szintén magyarázhatják a FREEDOM vizsgálatok eredményeit, többek között az, hogy a vizsgálatok során elért teljes dózisok nem voltak elég magasak, és hogy a pulmonalis hypertonia központok nem szereztek elegendő tapasztalatot a komplex emelés-titrálási sémák később, mivel a vizsgálatok folyamatban voltak (beleértve a forgalomba hozatalt követő napi háromszori adagolást is). Véleményem szerint ezek az állítások, bár érvényesek, a hipotézis-generáció kategóriába tartoznak, nem pedig a kemény bizonyítékok kategóriájába.

az Orenitram használatának lehetséges kockázatai közé tartozik a más PAH-gyógyszerek dokumentált hatékonysággal való helyettesítésének lehetséges visszaélése, hamis megnyugtatás, amely késlelteti az infúziós prosztanoidok használatában tapasztalt központokba történő beutalást, a társadalom pénzügyi költségei, anekdotikus megfigyelésem az orenitram abbahagyásának és/vagy hirtelen folytatásának veszélyeinek alulértékeléséről az eredeti dózisokban, a szolgáltatók és központok potenciális felhasználása, amelyek nem rendelkeznek az infúziós prosztanoidok rendelkezésre állásával vészhelyzetek esetén, és elsőbbséget biztosít az elfogadhatatlanul alacsony küszöbértéknek az FDA gyógyszer jóváhagyásához az árva betegségek. Az orenitram PAH-ban történő alkalmazásának összesített (valós) kockázata és (nem ellenőrzött) haszon aránya aggodalomra ad okot.

véleményem szerint az Orenitram hasonló ahhoz, ahol a Nesiritid egy évtizeddel ezelőtt volt (6), anélkül, hogy megfelelne a minimális hatékonysági követelményeknek, ugyanakkor potenciálisan megfosztja a PAH-ban szenvedő betegeket más jól bevált, hatékony terápiáktól. A pulmonalis hypertonia közösség reméli, hogy az Orenitramnak más sorsa van, mint a Nesiritidnek, további klinikai vizsgálati adatok függvényében. Hatékony, jól tolerálható orális prosztanoid analóg terápia álom volt a pulmonalis hipertónia közösség számára. Sajnos véleményem szerint még nem vagyunk ott.