Az IMR-687 csökkenti a VOC-kat, Fájdalomválságokat SCD-s betegeknél a 2a.fázisú vizsgálatban
hat hónapos orális IMR-687 kezelés biztonságosan és hatékonyan csökkentette a vaso-occlusiv krízisek (VOC-k) és más betegséggel összefüggő fájdalomkrízisek számát sarlósejtes betegségben szenvedő felnőtteknél (SCD), frissített adatok a 2a. fázisú klinikai vizsgálatból.
a legtöbb előnyt akkor figyelték meg, amikor a betegek a legmagasabb dózist kapták, a kutatók megjegyezték, és a terápia hidroxi-karbamiddal való kombinálása nem tűnt további előnyöknek.
“bátorít a kiolvasás növekményes adatai, különösen a COVID-19 világjárvány kihívásainak fényében” – mondta Biree Andemariam, MD, a tárgyalás vezető nyomozója sajtóközleményben. Andemariam az UConn Health New England sarlósejt Intézetének igazgatója, valamint a Connecticuti Egyetem Orvostudományi Karának társult professzora.
“Ez magában foglalja az IMR-687 kedvező biztonsági profilját, a VOC/SCPC-k alacsonyabb arányát és a VOC-val kapcsolatos kórházi kezeléseket a populáció A1 monoterápiás karján, valamint számos biomarker eredmény javulását mind a monoterápiás, mind a kombinációs csoportokban” – tette hozzá.
Andemariam azt is megjegyezte, hogy a “klinikailag használt biomarkerek a gyulladás és a szív stressz” látható a monoterápiás csoport arra utalnak, hogy “nagyobb dózisú IMR-687 lehet új gyulladáscsökkentő és kardiovaszkuláris előnyöket sarlósejtes betegség.”
Rahul Ballal, PhD, az Imara elnök-vezérigazgatója, a terápiát fejlesztve, elmondta, hogy ezek az eredmények “az adatok leolvasásának fontos évét indítják” cége számára.
az Imara azt tervezi, hogy június végéig jelentést tesz a 2a fázisú vizsgálat különálló, de nyílt kiterjesztéséről (NCT04053803), valamint bemutatja a fő vizsgálat részletes adatait (NCT03401112) egy közelgő orvosi találkozón.
az Ardent közbenső adatai, egy 2b fázisú vizsgálat (NCT04474314), amely az IMR-687 nagyobb dózisait teszteli, szintén az év végére várható.
az IMR-687 blokkolja a foszfodiészteráz 9-et (PDE9), a vörösvértestekben található enzimet, amely általában elpusztítja a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) nevű jelátviteli molekulát, amelynek szintje jellemzően alacsonyabb az SCD-ben szenvedő embereknél.
a PDE9 elnyomásával és a cGMP szintjének növelésével úgy gondolják, hogy az IMR-687 újra aktiválja a magzati hemoglobin termelését a vörösvértestekben, végső soron enyhítve az SCD tüneteit és csökkentve a szövődményeket. A magzati hemoglobin a hemoglobin egyik formája, amely többnyire újszülöttekben van jelen, amely hatékonyabban szállítja az oxigént, mint felnőtt társa.
az IMR-687 az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatalától, valamint az Európai Bizottságtól, mint lehetséges SCD-kezelésként, ritka betegségek gyógyszereinek megnevezését kapta. Ezek célja a terápia fejlesztésének és felülvizsgálatának felgyorsítása.
a 2a fázisú klinikai vizsgálat az IMR-687 biztonságosságát, tolerálhatóságát, farmakokinetikáját (a testbe, azon keresztül és azon kívül), farmakodinamikáját (a testre gyakorolt hatását) és placebóval szembeni hatékonyságát értékelte 93 SCD-ben szenvedő, 18-55 éves felnőttnél.
a vizsgálatot négy részvizsgálatra osztották: kettő önmagában az IMR-687 tesztelésére (a és A1 csoport), a másik kettőre (B és B1 csoport), amely a hidroxiureával kombinált terápiát értékeli — ez egy jóváhagyott kezelés a fájdalomválságok gyakoriságának és a vértranszfúzió szükségességének csökkentésére SCD-s betegeknél.
a résztvevőket véletlenszerűen 50 mg vagy 100 mg IMR-687-et vagy placebót kaptak naponta egyszer négy vagy 12 héten keresztül, ezt követően az IMR-687-et szedők dózisa megduplázódott a 16.vagy a 24. hétig.
az a csoport korábbi időközi adatai azt mutatták, hogy a terápia általában biztonságos volt, és a magzati hemoglobin szintjének és a magzati hemoglobint vagy F-sejteket tartalmazó vörösvérsejtek számának növekedését eredményezte, ha a legmagasabb dózisban (100 mg és 200 mg) adták.
Az újonnan bejelentett eredmények az A1 csoportból származó összesen 18 beteg és a B1 csoportból származó 14 beteg adataira összpontosítottak.
mindkét csoport résztvevői vagy placebót kaptak 24 hétig, vagy 50 mg (B1 csoport) vagy 100 mg (A1 csoport) IMR-687-et négy hétig, ezt követően az adagot megduplázták a 24.hétig (körülbelül hat hónap). A B1 csoportot hidroxiureával is kezelték.
Az eredmények azt mutatták, hogy az IMR-687 biztonságossági profilja összhangban volt a korábbi elemzésekben leírtakkal, a leggyakoribb nemkívánatos eseményekkel (mellékhatásokkal), beleértve a krízissel, hányingerrel és fejfájással járó SCD-t.
az A1 csoportban az IMR-687-tel kezelt betegek kisebb hányadánál tapasztaltak VOC/SCPC-ket, mint a placebóval kezelteknél (58% vs.83%) — ami 25% – os csökkenést tükröz. A VOC-val összefüggő hospitalizációk aránya szintén kétszer alacsonyabb volt az IMR – 687 csoportban, mint a placebo csoportban (33% vs.66%).
figyelemre méltó, hogy nem figyeltek meg jelentős változásokat a hemoglobin és a magzati hemoglobin szintjében, valamint az F-sejtek számában hat hónapos IMR-687 kezelés után, annak ellenére, hogy a magzati hemoglobinszint emelkedését észlelték, amikor az adagot négy hét után megduplázták.
a legmagasabb dózis (200 mg) elkezdése A hemolízis (vörösvérsejt pusztulás), a gyulladás és a szívstressz biomarkereinek szintjének nagyobb csökkenésével is társult.
a hemolízis markerek dózisfüggő csökkenését is megfigyelték a kombinált terápiában részesülő B1 csoportban, de a gyulladás és a szívstressz biomarkerek szintje kissé emelkedett a kezelés előtti értékekhez képest.
továbbá, annak ellenére, hogy a kombinált terápiában részesülő betegeknél a magzati hemoglobinszint és az F-sejtek összességében emelkedtek, a VOC/SCPC-k és a VOC-hoz kapcsolódó hospitalizációk aránya hasonló volt a hidroxiurea és placebo mellett kapottakhoz.
az összesített vizsgálati adatok azt mutatták, hogy az IMR-687-et általában jól tolerálták egyszeri terápiaként és hidroxiureával kombinálva, minden dózisszinten, a felszabadulás is megfigyelhető volt, és hogy a két kezelési séma hasonló farmakokinetikai profilt mutatott.
- a szerző részletei
arta Figueiredo mesterfokozatot szerzett evolúciós és fejlődésbiológiából és PhD fokozatot szerzett orvosbiológiai tudományokból a lisszaboni egyetemen, Portugáliában. Kutatásai számos jelátviteli útvonal szerepére összpontosítanak a csecsemőmirigy és a mellékpajzsmirigy embrionális fejlődésében.
